L'analyse de données de phase II sur Edoxaban apporte des éléments de réponse sur la réduction des saignements remarquée avec le dosage uniquotidien
BOSTON et EDISON, New Jersey, July 16 /PRNewswire/ --
-- L'analyse pharmacocinétique de l'étude sur la fibrillation auriculaire peut expliquer la différence du taux de saignement entre le régime de dosage uniquotidien et le régime de dosage biquotidien fournissant une exposition totale similaire à l'inhibiteur du facteur Xa --
Une sous-analyse d'une étude multinationale de phase IIb(1) sur edoxaban(2) -- un inhibiteur oral en développement du facteur Xa - apporte des éléments de réponse sur les raisons selon lesquelles les patients souffrant d'une fibrillation auriculaire non valvulaire et traités par l'intermédiaire d'un dosage uniquotidien d'edoxaban ont subi moins de saignements que les patients traités avec un dosage biquotidien d'edoxaban. L'analyse a conclu que les saignements associés à edoxaban ont la corrélation la plus étroite avec les niveaux les plus faibles de concentration sanguine du médicament et que ces niveaux minimums sont probablement des meilleurs paramètres de prévision des saignements que l'exposition totale ou les niveaux de concentration maximums.
Ces résultats ont été présentés aujourd'hui au cours du XXIIe congrès de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis qui s'est déroulé à Boston. L'edoxaban est en cours de développement exclusif par Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE : 4568) en tant que traitement potentiel pour la prévention du thromboembolisme artériel et veineux. Un essai de phase III se déroule actuellement avec des patients souffrant de fibrillation auriculaire.
Cette analyse pharmacocinétique de l'étude de phase IIb a examiné le lien entre les saignements signalés chez les patients prenant 30 ou 60 mg d'edoxaban administré uniquotidiennement ou biquotidiennement et la concentration d'edoxaban dans leur sang. L'analyse a examiné les taux généraux de saignements lorsque les niveaux de concentration du médicament ont atteint leurs points les plus élevés (Cmax), leurs points les moins élevés (Cmin). L'analyse a aussi examiné l'exposition générale à edoxaban (mesuré en tant que surface sous la courbe). L'administration d'un composé deux fois par jour entraîne généralement des concentrations sanguines plus constantes. Avec un dosage biquotidien, les niveaux Cmin (creux) ne chutent pas aussi bas et les niveaux Cmax (pointes) ne vont pas aussi haut que lorsque le composé est administré une fois par jour.
<< Lorsque nous avons évalué les aspects pharmacocinétiques des patients en dosage uniquotidien d'edoxaban, des concentrations minimales plus faibles et moins de saignements ont été observés, comparé au même dosage total administré biquotidiennement >>, explique Robert P. Giugliano, M.D., S.M., médecin associé, division cardiovasculaire, Brigham and Women's Hospital. << Ces résultats allaient à l'encontre de nos attentes selon lesquelles les patients avec des concentrations maximales plus élevées d'edoxaban, dans ce cas ceux ayant reçu leur dose totale une fois par jour, connaîtraient le plus grand nombre de saignements. Il est possible qu'atteindre des niveaux Cmin plus faibles avec edoxaban en dosage uniquotidien permette le rétablissement temporaire d'un certain degré d'hémostase normale et cela soit la raison pour laquelle les taux de saignement sont plus faibles avec les dosages uniquotidiens. >>
De son côté, Francis Plat, M.D., vice-président du développement clinique chez Daiichi Sankyo Pharma Development ajoute : << Cette étude de phase II a été décisive pour Daiichi Sankyo car elle nous a permis de déterminer les régimes optimaux de dosage à étudier dans notre essai clinique de phase III ENGAGE AF-TIMI 48 - à savoir les dosages uniquotidiens plus pratiques de 60 et 30 mg. >>
À propos de l'étude d'innocuité de phase IIb
Un total de 1146 patients souffrant de fibrillation auriculaire avec un indice CHADS2 supérieur ou égal à 2 ont été recrutés dans l'étude initiale de phase de trois mois. Les patients ont été randomisés pour recevoir, soit un des quatre régimes à dose fixe d'edoxaban (30 mg/N = 235 ou 60 mg/N = 234 administré une fois par jour ; 30 mg/N = 244 ou 60 mg/N = 180 administré deux fois par jour), soit une dose ajustée localement de warfarine (N = 250) en fonction d'une cible de rapport international normalisé (RIN) de 2,0-3,0 pendant 12 semaines. Le RIN a été déterminé toutes les semaines pendant quatre semaines puis toutes les deux semaines. Les investigateurs, les sponsors et les sujets de l'étude ne savaient rien du dosage d'edoxaban. Cependant les investigateurs, et les patients prenant de la warfarine savaient qu'ils étaient randomisés dans le bras warfarine.
Les saignements ont été évalués en utilisant les directives établies par l'International Society on Thrombosis and Haemostasis(3), qui représentent l'échelle la plus sensible actuellement utilisée dans les études cliniques des maladies cardiovasculaires. Dans les groupes traités avec une dose uniquotidienne d'edoxaban, les taux les plus faibles de saignement ont été observés sur 17 patients (7,3 pour cent) dans le groupe à 60 mg en dosage uniquotidien (N = 234) et dans 13 patients (5,5 pour cent) dans le groupe à 30 mg en dosage uniquotidien (N = 235). Dans les groupes traités avec une dose biquotidienne d'edoxaban, les taux les plus élevés de saignement ont été observés sur 33 patients (18,3 pour cent) dans le groupe à 60 mg en dosage biquotidien (N = 180) et dans 31 patients (12,7 pour cent) dans le groupe à 30 mg en dosage biquotidien (N = 244). Cette sous-analyse ne s'est intéressée qu'à la population recevant edoxaban dans l'étude initiale. Des échantillons pharmacocinétiques ont été pris avant l'administration du dosage et une à trois heures après son administration, le 28e jour. Le lien entre la pharmacocinétique et tous les saignements a été examiné par l'intermédiaire d'une régression logistique.
A propos d'Edoxaban
Edoxaban, la molécule initialement désignée DU-176b, est un anticoagulant oral qui inhibe directement le facteur Xa, un facteur de coagulation sanguine. Daiichi Sankyo développe edoxaban en tant que nouveau traitement potentiel pour la prévention de la thromboembolie veineuse et artérielle. En la matière, Daiichi Sankyo possède plus de 25 ans de recherche dans le domaine de l'inhibition du facteur Xa et a été la première société à tester ces composés sur des personnes.
À l'heure actuelle, Daiichi Sankyo recrute activement 16 500 patients pour son essai pivot de phase III concernant edoxaban chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. L'étude de phase III intitulée << Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation >> (ENGAGE-AF) a pour objectif la comparaison d'edoxaban et de la warfarine (INR2-3) dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des évènements emboliques systémiques (EES) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Edoxaban est aussi étudié pour le traitement de la thromboembolie veineuse ainsi que pour la prévention de la thrombose veineuse après une intervention chirurgicale orthopédique majeure.
A propos de Daiichi Sankyo
Innovateur pharmaceutique mondial, Daiichi Sankyo Co., Ltd., a été fondé en 2005 lors de la fusion de deux sociétés pharmaceutiques japonaises de premier plan. Cette fusion a permis de créer une organisation plus robuste permettant la poursuite du développement de nouveaux médicaments qui améliorent la qualité de vie des patients du monde entier. Daiichi Sankyo axe en particulier ses activités de recherche et de développement sur les troubles thrombotiques, des néoplasmes malins, du diabète et des troubles auto-immunes. La société attache une importance égale à l'hypertension, à l'hyperlipidémie ou à l'athérosclérose et aux infections bactériennes.
Énoncés prospectifs
Ce communiqué est susceptible de contenir des énoncés prospectifs basés sur des hypothèses et des prévisions actuelles émises par Daiichi Sankyo group. Divers risques, incertitudes et autres facteurs connus et inconnus peuvent entraîner des différences considérables entre les résultats, la situation financière, le développement ou la performance futurs réels et les estimations indiquées dans le présent communiqué. Ces facteurs comprennent ceux mentionnés dans nos rapports publics qui sont disponibles sur Internet en consultant www.daiichisankyo-us.com. La société se dégage de toute responsabilité concernant la mise à jour de ces énoncés prospectifs ou leur rectification en fonction d'évènements ou de développements futurs.
(1) "Randomized, Parallel Group, Multicenter, Multinational Study Evaluating Safety of DU-176b Compared with Warfarin in Subjects with Non-Valvular Atrial Fibrillation", présenté lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology en décembre 2008.
(2) Edoxaban tosylate aussi connu sous le nom DU-176b.
(3) Schulman S., et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005;3: 692-694.