Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen : « Diabète, insuline et maladie d'Alzheimer »

Le vingt-quatrième « Colloque Médecine et Recherche » de la Fondation Ipsen consacré à la maladie d'Alzheimer intitulé «Diabète, insuline et maladie d'Alzheimer», s'est tenu le 6 avril dernier. Bien que la pathologie moléculaire de la maladie d'Alzheimer soit désormais assez bien comprise, les raisons pour lesquelles certaines personnes développent cette maladie et d'autres affections neurodégénératives en vieillissant sont encore mal définies. Les travaux réalisés au cours de ces dernières années ont permis de mettre en évidence une forte association entre la dysrégulation métabolique et le développement de la démence, l'insuline constituant sans doute le lien entre les deux.

La prévalence croissante de l'obésité et du diabète de type 2 dans le monde alors que les populations deviennent plus riches, plus sédentaires et suralimentées pose déjà un énorme problème de santé publique qui se traduit par de la morbidité, des maladies cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux. Si l'élévation de la probabilité de développer la maladie d'Alzheimer ou d'autres maladies neurodégénératives conduisant à la démence est prise en compte, les perspectives sont assez sombres. Toutefois, ce lien avec l'insuline génère également de nouvelles possibilités d'interventions thérapeutiques qui peuvent à la fois protéger contre ces maladies, améliorer le déclin cognitif et ralentir leur progression.

La réunion était organisée par Suzanne Craft (University of Washington School of Medicine, Seattle, États-Unis) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris) et 11 autres experts européens et américains ont présenté les données relatives à cette association, les mécanismes possibles et les implications pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Parmi les options thérapeutiques abordées, certaines consistent en de simples mesures diététiques et autres modifications du mode de vie (Cole, Torres-Aleman), à administrer de l'insuline et des insulino-sensibilisants par voie nasale (Craft), à administrer des inhibiteurs ou modulateurs enzymatiques (Kahn ; Alkon ; Lovestone), à réguler la corticostérone (Stranahan) ainsi que la leptine et la sérotonine (Gerozissis). Les connaissances apportées par ce lien avec l'insuline pourraient permettre de réaliser une avancée significative dans la compréhension, la prévention et, peut-être, le traitement de l'Alzheimer et des maladies associées.

L'insuline, produite par le pancréas, est la principale hormone impliquée dans la régulation des taux sanguins de glucose et constitue, par là même, un facteur essentiel du contrôle du métabolisme. Un lien étroit a été établi entre l'obésité, des taux de glucose circulant élevés et le diabète de type 2, au cours duquel les récepteurs de l'insuline cessent de reconnaître le signal émis par l'insuline (Jose A. Luchsinger, Columbia University Medical Center, New York, USA). La prévalence d'un léger déclin cognitif chez des patients atteints de diabète de type 2 et de signes d'atrophie cérébrale (Geert Jan Biessels, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Pays-Bas) ont attiré l'attention sur un lien possible avec les maladies neurodégénératives, notamment celles, comme la maladie d'Alzheimer, qui conduisent à la démence. Des études épidémiologiques ont récemment démontré que l'obésité et le diabète de type 2 étaient des facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer (Luchsinger ; Lenore J. Launer, Laboratory of Epidemiology, Demography, and Biometry, NIH, Bethesda, États-Unis).

La régulation métabolique est un processus complexe comportant de multiples facettes. Comme beaucoup d'autres hormones, l'insuline est également active dans le système nerveux central : les récepteurs de l'insuline y sont abondants, et les preuves indiquant que l'insuline est impliquée à la fois dans la régulation centrale de l'équilibre énergétique et dans le métabolisme du glucose et des lipides s'accumulent. De même que les autres signaux métaboliques, endocriniens et nerveux qui régulent la prise alimentaire, l'énergie et l'homéostasie glycémique (Kyriaki Gerozissis, INSERM UMR 7059 CNRS, Université de Paris 7, Paris, France), l'insuline agit au sein de l'hypothalamus et de l'hippocampe.

L'insuline et son proche parent, le facteur de croissance insulino-mimétique de type 1 (IGF-1), exercent une action dans le cerveau en tant que facteurs de croissance qui contribuent à préserver la santé neuronale et la plasticité synaptique, notamment dans l'hippocampe, la région du cerveau impliquée dans la mémorisation et qui compte parmi les premières zones affectées par la maladie d'Alzheimer (Daniel Alkon, Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute, Morgantown, États-Unis). L'administration d'insuline améliore les performances cognitives (Lawrence Reagan, University of South Carolina School of Medicine, Columbia, États-Unis) pourtant tant la performance cognitive que la fonction et la structure synaptique sont compromises en cas de diabète, en partie à cause d'une élévation des taux de corticostéroïde induite par un stress physiologique accru (Alexis Stranahan, Johns Hopkins University, Baltimore, États-Unis). L'insuline active également d'autres facteurs de croissance, et notamment le facteur de croissance du tissu nerveux (NGF) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui sont des neuroprotecteurs : ils préservent la structure neuronale et favorisent les mécanismes anti-apoptose (Alkon ; Gregory Cole, UCLA, North Hills, États-Unis).

Une autre conséquence bien documentée de l'hyperglycémie et du diabète est l'attrition des vaisseaux sanguins. Dans le cerveau, cela semble contribuer au déclin cognitif et pourrait également être un précurseur de la neurodégénérescence (Biessels ; Ignacio Torres-Aleman, Cajal Institute, Madrid, Espagne). Les concentrations sanguines en IGF-1, qui franchit aisément la barrière hémato-encéphalique, entretiennent un rapport étroit avec les performances cognitives qui peuvent toutes deux être améliorées par des facteurs liés au mode de vie tels qu'un régime alimentaire et une activité physique (Torres-Aleman).

Des liens entre la régulation métabolique et les processus pathologiques inhérents à la maladie d'Alzheimer sont également observés au niveau moléculaire. Des enzymes impliquées dans la régulation métabolique interviennent également dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau, responsable de la formation de dégénérescences neurofibrillaires et d'une agrégation des protéines ?-amyloïdes (Ronald Kahn, Harvard University, Joslin Diabetes Center, Boston, États-Unis ; Simon Lovestone, King´s College, Londres, Royaume-Unis ; Cole ; Craft). Les gènes codant les composés liés à l'insuline et les enzymes métaboliques peuvent également s'avérer être des facteurs de susceptibilité à la maladie d'Alzheimer (Lovestone). Une autre hormone, la leptine, impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme, semble intervenir également dans le métabolisme de la protéine tau et de la protéine ?-amyloïde ; elle agit conjointement avec la sérotonine (5-HT), un neurotransmetteur impliqué dans la dépression, une autre maladie fréquemment associée au diabète (Gerozissis).

La Fondation Ipsen
Créée en 1983 sous l'égide de la Fondation de France, La Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, son action vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens. L'ambition de la Fondation Ipsen est d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen a créé un important réseau d'experts scientifiques internationaux qui contribuent depuis de nombreuses années au succès des « Colloques Médecine et Recherche » organisés autour de six grands thèmes : la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. En 2007, la Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions : d'une part une réunion annuelle avec Nature et le Salk Institute « Biological Complexity », d'autre part une série de 4 ateliers annuels avec Nature « Emergence and Convergence », et enfin une série annuelle en partenariat avec Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, La Fondation Ipsen a organisé plus de 100 congrès internationaux, publié plus de 69 ouvrages par des éditeurs de renom et 205 numéros d'Alzheimer Actualités et décerné plus d'une centaine de prix et de bourses.