FoldRx Pharmaceuticals annonce les résultats positifs de l'étude clinique pivot de phase II/III portant sur le Tafamidis

FoldRx Pharmaceuticals, Inc. (FoldRx) a annoncé aujourd'hui que son étude clinique pivot de phase II/III portant sur le composé phare de la société, le tafamidis (Fx-1006A), chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR, avait livré des résultats positifs. La polyneuropathie amyloïde à TTR est une maladie orpheline mortelle également connue sous le nom de polyneuropathie amyloïde familiale (FAP). Actuellement, la transplantation hépatique est la seule option thérapeutique disponible face à cette maladie neurodégénérative progressive. Les résultats préliminaires du premier essai contrôlé randomisé jamais réalisé dans le cadre des recherches sur cette pathologie montrent que le tafamidis permet, dans une large mesure, de mettre un terme à la progression de la polyneuropathie amyloïde à TTR, réduisant notablement les effets de la maladie après 18 mois comparé à un placebo et apparaissant comme sûr et bien toléré.

Au sein de la population évaluable, dont font partie tous les patients sur lesquels a porté l'étude par protocole, on a atteint le niveau de signification statistique pour les deux principaux critères d'évaluation, à savoir la progression de la maladie mesurée grâce au Score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL) et la qualité de vie mesurée à l'aide du test de Qualité de vie de Norfolk (QOL) (respectivement p=0,041 et p=0,045). Après 18 mois de traitement, aucune progression de la maladie n'a été observée chez 60% des patients traités au tafamidis, contre 38% des patients ayant reçu un placebo. En outre, pour cette même période, on a constaté une importante détérioration de la qualité de vie des patients sous placebo, par rapport à celle des patients sous tafamidis.

Un facteur important de cet essai clinique a été l'évaluation adéquate de la réponse au traitement chez les patients subissant une transplantation hépatique. Dans l'optique du traitement de la population, cadre dans lequel les patients subissant une transplantation hépatique ont été considérés comme des non-répondants, on a relevé un écart cliniquement remarquable entre les groupes de traitement au regard des tests NIS-LL (p=0,068) et Norfolk (p=0,12). Dans une autre situation, c'est-à-dire une analyse prospective adaptée à l'impact d'une transplantation hépatique, on a atteint le niveau de signification statistique (p=0,039).

En outre, un certain nombre de critères d'évaluation secondaires, dont des mesures objectives de la sévérité de la maladie et de la fonction nerveuse, corroborent les effets du traitement constatés par le biais des critères d'évaluation primaires, le tafamidis suscitant des améliorations statistiquement importantes et cliniquement remarquables comparé au placebo.

« La cohérence des résultats selon les différents critères d'évaluation et analyses démontre clairement les puissants effets du tafamidis en ce qui concerne l'arrêt de la progression de la polyneuropathie amyloïde à TTR, » a fait remarquer le Dr. Richard Labaudinière, président et PDG de FoldRx. « S'il est approuvé, le tafamidis serait le premier agent assurant un traitement de fond contre le mauvais repliement des protéines. Nous sommes particulièrement ravis des résultats de l'essai clinique et nous nous réjouissons à l'idée de mettre ce traitement novateur à la disposition des patients dans le monde entier. Nous projetons d'entamer une concertation avec les agences de réglementation américaine et européenne plus tard dans le courant de cette année et nous pensons introduire des demandes d'autorisation de mise sur le marché en 2010. »

Chez les patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR, des fibrilles amyloïdes, formées à la suite du « mauvais repliement » d'une protéine appelée transthyrétine (TTR), vont se loger dans les tissus nerveux périphériques qui assurent le fonctionnement des membres et des organes. On a démontré que le tafamidis agissait comme chaperon pharmacologique sur la TTR, en inhibant le mauvais repliement de la protéine et en bloquant de ce fait l'accumulation de davantage de fibrilles amyloïdes sur les tissus nerveux, empêchant la perte de la fonction nerveuse par le patient.

« Ces résultats prouvent que le tafamidis a été bien toléré et modifie positivement la caractéristique de détérioration neurologique de la pathologie, » a affirmé le Dr. Teresa Coelho, de l'hôpital Santo Antonio de Porto au Portugal, chercheuse principale de l'étude et l'une des spécialistes mondiales de cette pathologie. « La polyneuropathie amyloïde à TTR est un maladie neurodégénérative à progression lente qui entraîne pertes sensorielles, faiblesses musculaires et dysfonctionnements du système nerveux autonome et qui, à terme, provoque la mort. Le tafamidis renferme la promesse d'être le premier traitement pharmacologique de fond contre la polyneuropathie amyloïde à TTR et peut redonner espoir aux patients souffrant de cette maladie mortelle. Les médecins pourront considérer ce traitement oral à prise quotidienne unique comme une alternative à la transplantation hépatique. »

L'étude pivot internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a porté sur 128 patients répartis sur huit sites et souffrant de polyneuropathie amyloïde à TTR, avec mutation V30M de la TTR confirmée, c'est-à-dire la variante la plus courante de la maladie. Pendant 18 mois, on a administré du tafamidis ou un placebo aux participants, à raison d'une dose unique par jour. Les critères d'évaluation coprimaires ont mesuré la réponse au traitement après 18 mois au regard du Score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie en fonction du test de Norfolk QOL-DN. Ces deux critères d'évaluation sont en corrélation avec la gravité de la maladie. Il s'agit de critères sensibles et fiables pour évaluer la progression des neuropathies.

À propos du tafamidis

Le tafamidis, principe actif du tafamidis meglumine (Fx-1006A) est une petite molécule orale, premier chaperon pharmacologique d'une nouvelle classe de médicaments constituant un traitement de fond de la polyneuropathie amyloïde à TTR. Ce médicament stabilise la transthyrétine sauvage et ses variantes, en inhibe le mauvais repliement en bloquant la dissociation des tétramères et empêche la formation de fibrilles amyloïdes par TTR. Lors d'une étude de phase I avec schéma d'augmentation des doses chez des volontaires sains, il est apparu que le tafamidis était inoffensif et bien toléré. Lors de l'essai clinique pivot, on a pu prouver l'inhibition de la dissociation des tétramères de TTR chez les patients recevant du tafamidis. Cette inhibition a été corrélée aux effets cliniques d'arrêt de la progression de la maladie mis en évidence par les critères d'évaluation cliniques et neurophysiologiques.

Outre l'étude pivot de phase II/III menée chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR et porteurs de la mutation V30M, un essai ouvert de phase II sur des patients atteints d'amylose à TTR non concernés par cette mutation est également en cours. Les résultats sont attendus au premier trimestre 2010. FoldRx mène également un essai de phase II concernant le tafamidis chez des patients atteints de cardiomyopathie amyloïde à TTR et dont on attend les résultats au second trimestre 2010.

Le tafamidis a obtenu le statut de médicament orphelin aux États-Unis et dans l'Union européenne (UE) et bénéficie, aux États-Unis, d'une procédure accélérée d'autorisation de mise sur le marché dans le cadre du traitement de la polyneuropathie amyloïde à TTR ainsi que de subventions de la FDA (Food and Drug Administration) destinées aux médicaments orphelins.

Le tafamidis a été développé sur la base des travaux précurseurs du Dr. Jeffery Kelly, chercheur à l'Institut de recherche Scripps de La Jolla en Californie et cofondateur scientifique de FoldRx.

À propos de l'amylose à transthyrétine

L'amylose à transthyrétine est une maladie à progression lente, présentant de multiples facettes, qui touche principalement les systèmes nerveux périphérique et autonome ainsi que le coeur. La polyneuropathie amyloïde à TTR est une maladie héréditaire dominante autosomique à délai d'action relativement tardif, caractérisée par une inévitable neurodégénérescence associée à des pertes sensorielles, une faiblesse motrice et des dysfonctionnements du système nerveux autonome dont des étourdissements, des troubles gastro-intestinaux, des dysfonctionnements sexuels et une incontinence urinaire. Selon des études épidémiologiques, on estime à 10 000 le nombre de patients à travers le monde.

La cardiomyopathie associée à cette pathologie est due à l'infiltration de substance amyloïde dans l'interstitium myocardique qui provoque un dysfonctionnement diastolique pouvant lui-même engendrer une cardiopathie restrictive et une insuffisance cardiaque. On retrouve la mutation prédominante V1221 chez environ quatre pour cent de la population afro-américaine des États-Unis. La transthyrétine sauvage (normale) peut aussi donner lieu à la formation de fibres amyloïdes, spécialement chez les personnes âgées dont entre 15 et 25% des individus de plus de 80 ans présentent des dépôts amyloïdes visibles au niveau cardiaque. À terme, l'amylose à TTR est mortelle, la transplantation cardiaque et/ou hépatique représentant le seul traitement disponible actuellement.

La production de transthyrétine (TTR), protéine de transport de la thyroxine et de liaison du rétinol, se fait principalement dans le foie à partir duquel elle circule dans le plasma sous la forme d'un tétramère. On pense que la pathologie apparaît à la suite de la dissociation d'un tétramère de TTR en monomères dont le mauvais repliement provoque le dépôt de fibres amyloïdes dans divers tissus. L'inhibition de cette dissociation tétramérique, étape permettant de faire baisser le taux de formation de fibres amyloïdes, devrait réduire davantage les dépôts amyloïdes et arrêter la progression de la maladie.

À propos de FoldRx Pharmaceuticals, Inc.

FoldRx Pharmaceuticals est une société de développement et de découverte spécialisée dans les petites molécules thérapeutiques, premiers composés de nouvelles classes de médicaments et constituant des traitements de fond pour les pathologies dues au mauvais repliement et à l'agrégation de protéines (amyloses). On donne de plus en plus au mauvais repliement des protéines le statut de cause sous-jacente de nombreuses maladies chroniques dégénératives. Grâce à son expertise exclusive dans le domaine du repliement des protéines et à sa plate-forme de découverte de cibles et de médicaments, FoldRx développe toute une gamme de solutions destinées en premier lieu au traitement des maladies cardiaques et neurodégénératives. Les réalisations de FoldRx comprennent un programme de développement clinique avancé pour traiter les troubles cardiovasculaires et neurologiques génétiques, la polyneuropathie amyloïde à TTR et la cardiomyopathie amyloïde à TTR, ainsi qu'un programme de découverte portant sur la maladie de Parkinson et la mucoviscidose sur la base de sa vaste plate-forme exclusive de découverte de médicaments à base de levure. Pour de plus amples informations sur FoldRx, veuillez consulter le site web de la société sur www.foldrx.com.

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.