9e Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen consacré à la série endocrinologie : «Un nouveau regard sur les fonctions des adipocytes»

Le neuvième Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen consacré à l'endocrinologie s'est tenu à Paris le 4 décembre 2009. Il était consacré aux découvertes scientifiques récentes dans le domaine de la régulation de l'accumulation de graisse dans le corps et les conséquences de l'altération de cette régulation. Parmi les altérations de cette régulation, la résistance à l'insuline qui conduit au diabète de type 2 peut être citée, ainsi que les maladies cardio-vasculaires et l'accident vasculaire cérébral, l'insuffisance rénale et le cancer. La réunion a été organisée par Karine Clément (Institut des Cordeliers, Paris, France), Bruce Spiegelman (Harvard Medical School, Boston, USA) et Yves Christen (la Fondation Ipsen, Paris, France) et treize éminents scientifiques ont présenté leurs derniers travaux.

Les nombreuses formes de régulation de l'adipocyte qui ont été discutées lors de cette réunion permettent d'envisager le développement d'interventions thérapeutiques, certaines plus rapidement que d'autres. Tous les orateurs ont échangé sur les applications potentielles de leurs travaux et des questions qui doivent trouver une réponse pour que ces interventions deviennent une réalité.

Le tissu adipeux, présent dans tout le corps, a été considéré pendant de nombreuses années comme une réserve passive de graisse. Cette idée a commencé à évoluer avec la découverte en 1994 d'une hormone, la leptine, sécrétée par les adipocytes et impliquée dans le contrôle de la consommation alimentaire et dans un ensemble d'autres fonctions de régulation dans tout le corps. À présent, le tissu adipeux blanc (TAB), le principal tissu accumulant des graisses, est reconnu comme étant un organe complexe, apportant une contribution essentielle au contrôle de la consommation alimentaire, à l'équilibre énergétique, au métabolisme du glucose et des lipides, à l'immunité et à la reproduction (Philipp Scherer, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA). Outre les adipocytes matures, le TAB contient des cellules progénitrices d'adipocytes, des macrophages, des vaisseaux sanguins et d'autres composants régulateurs et protecteurs (Karine Clément, Institut des Cordeliers, Paris, France).

Quand l'apport énergétique dans le corps est supérieur à la dépense énergétique, la graisse est stockée dans les adipocytes sous forme de triglycérides. En cas de forte demande énergétique, celle-ci est mobilisée par la lipolyse, qui dégrade les triglycérides en acides gras et en glycérol et dont les voies métaboliques de la lipolyse sont actuellement élucidées (Dominique Langin, Inserm U858, Université Paul Sabatier, CHU Toulouse, Toulouse, France). Plus fréquemment, le déséquilibre entre l'apport et la dépense énergétique persiste, de telle sorte qu'au bout de nombreuses années, la personne devient d'abord en surpoids, puis obèse. Quand ceci se produit, les fonctions du TAB sont profondément altérées, avec une capacité réduite à accumuler la graisse ; un nombre plus important de macrophages et une inflammation accrue ; un stress oxydatif et une hypoxie (Karine Clément, institut des Cordeliers, Paris, France ; Philipp Scherer, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA). En conséquence, l'inflammation se diffuse aux autres organes et à la graisse stockée dans le foie et les muscles, et une insulinorésistance se développe, conduisant au diabète de type 2 (Karine Clément, Institut des Cordeliers, Paris, France ; David Savage, University of Cambridge, Cambridge, UK).

L'inflammation du TAB semble résulter de la mauvaise oxygénation du tissu hypertrophié, qui stimule la production de molécules de signalisation pro-inflammatoires et qui transforme les adipocytes pour qu'ils produisent du lactate (Paul Trayhurn, University of Liverpool, Liverpool and University of Buckingham, Buckingham, UK). Les adipocytes sécrètent un facteur induit par l'hypoxie, qui favorise la production de fibres de collagène, rendant le corps adipeux plus rigide et limitant sa capacité à accumuler la graisse (Philipp Scherer, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA). Dans les adipocytes stressés, l'activité des gènes associés aux voies du métabolisme décroît et celle des gènes associés aux voies métaboliques inflammatoires dans les macrophages du TAB augmente (Dominique Langin, Inserm U858, Université Paul Sabatier, CHU Toulouse, Toulouse, France).

Le fonctionnement des dépôts de graisse n'est pas identique dans les différentes parties du corps, ce qui constitue une complication supplémentaire à la compréhension des fonctions du TAB. De plus, les études d'embryologie ont maintenant démontré que les adipocytes de différentes régions du corps n'ont pas toutes la même origine embryonnaire (Christian Dani, Université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, France). Chez les adultes, contrairement à ce qu'on pensait précédemment, les adipocytes meurent et sont remplacés à un taux d'environ 10 % par an (Peter Arner, Karolinska institute, Huddinge, Suède). Un ensemble de cellules progénitrices d'adipocytes assure le remplacement des cellules usagées chez les adultes et permet au TAB de s'hypertrophier quand la demande en accumulation de graisse augmente (Christian Dani, Université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, France). En cas de perte de poids, les adipocytes perdent de la graisse, mais le nombre de cellules reste constant. Le taux de renouvellement est défini à l'adolescence, il est plus élevé chez les sujets obèses que chez les maigres, et il est lié à la sensibilité à développer une insulinorésistance et un diabète de type 2 (Peter Arner, Karolinska institute, Huddinge, Suède).

Les macrophages présents dans le TAB sécrètent des facteurs qui stimulent les progéniteurs d'adipocyte pour qu'ils produisent de l'activine A, une molécule qui favorise leur prolifération (Christian Dani, Université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, France) ? un autre exemple de la communication étroite de régulation entre les adipocytes et les macrophages, qui modifie l'équilibre quand la quantité de graisse accumulée augmente. Les principales voies métaboliques qui permettent aux progéniteurs d'adipocytes de passer de la prolifération à leur différentiation en adipocytes adultes sont actuellement élucidées grâce à une approche sur le génome entier (Evan Rosen, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA).

Une façon évidente de restaurer l'équilibre apport?dépense énergétique, même si elle est souvent difficile à mettre en ?uvre, est d'augmenter la dépense énergétique. En conséquence, la découverte récente que certaines personnes adultes disposent d'un autre type de graisse, le tissu adipeux brun (TABr), consacré à la création de chaleur suscite beaucoup d'intérêt (Sven Enerbäck, University of Gothenburg, Göteborg, Suède). Auparavant connues uniquement chez les rongeurs, les animaux qui hibernent et les nourrissons humains, les cellules adipeuses brunes absorbent rapidement les triglycérides, et au travers d'un mécanisme mitochondrial unique, les convertissent en chaleur, à la place de la synthèse normale de la molécule fortement énergétique d'ATP. Les études sur les souris ont révélé que le TABr protège de l'obésité, de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 (Sven Enerbäck, University of Gothenburg, Göteborg, Suède ; Barbara Cannon, Stockholm University, Stockholm, Suède).

Il a été découvert en outre que la présence du tissu adipeux brun n'est pas seulement une chance pour les adultes qui en disposent : sous certaines conditions de laboratoire, les adipocytes blancs peuvent se convertir en adipocytes bruns. Comme les implications thérapeutiques de cette possibilité sont évidentes, les mécanismes moléculaires et les conditions requises pour favoriser cette conversion sont maintenant intensément examinés (Dominique Langin, Inserm U858, Université Paul Sabatier, CHU Toulouse, Toulouse, France ; Christian Dani, Université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, France ; Bruce Spiegelman, Harvard Medical School, Boston, USA ; Stephen Farmer, Boston University School of Medicine, Boston, USA).

La régulation du poids corporel n'est pas uniquement liée au TAB : le cerveau est également impliqué. Ce niveau de régulation apparaît être très subtil, les circuits de l'hypothalamus et d'autres parties du cerveau protégeant davantage contre la perte de poids que contre la prise de poids (Rudolph Leibel, Columbia University, New York, USA). Tout en ayant un sens dans l'évolution, voici un mécanisme qui appuie l'expérience fréquente qu'il est bien plus facile de prendre du poids que d'en perdre ! La compréhension de cette régulation neurale et hormonale complexe pourrait bien aider à trouver des moyens pour déplacer l'équilibre vers la perte de poids. La génétique, bien entendu, joue également un rôle et les études de mutation de gène unique qui affecte le fonctionnement du TAB contribuent à examiner les voies métaboliques moléculaires sous-jacentes de la résistance à l'insuline (David Savage, University of Cambridge,Cambridge, UK).

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l'égide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l'action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables en raison de l'extrême spécialisation de ces professions. L'ambition de la Fondation Ipsen n'est pas de proposer des connaissances définitives, mais d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen a développé un important réseau international d'experts scientifiques qu'elle réunit régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche, consacrés à six grands thèmes: la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. En 2007, la Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions en partenariat: d'une part avec le Salk Institute et la revue Nature sur le thème de la complexité biologique; d'autre part, avec la revue Nature sur le thème « Émergence et Convergence »; et enfin, avec la revue Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, la Fondation Ipsen a organisé plus de 100 conférences internationales, publié 69 ouvrages chez des éditeurs de renom et plus de 205 d'Alzheimer Actualités. Elle a également attribué plus d'une centaine de prix et bourses.