25me Colloque Mdecine et Recherche de La Fondation Ipsen de la srie Maladie d'Alzheimer: Cancer et neurodgnrescence: deux visages d'un mme mal

La mdecine moderne nous permet d'esprer vivre plus longtemps et en meilleure sant, mais le double spectre du cancer et des maladies neurodgnratives assombrit cette perspective. Ces maladies semblent avoir peu de points communs ? le cancer est une pathologie dans laquelle les cellules se divisent hors de tout contrle, contrairement aux maladies neurodgnratives caractrises par la mort de neurones diffrencis qui ne se divisent plus. Mais plus la connaissance des voies mtaboliques de signalisation qui contrlent la division et la diffrenciation cellulaires, la plasticit neuronale et la mort cellulaires avance, plus les relations entre ces deux types de pathologies sont videntes. Nombre des rsultats, prsents lors du 25^me Colloque Mdecine et Recherche de la srie Maladie d'Alzheimer de la Fondation Ipsen, assurent la perspective de nouvelles voies de traitement des pathologies aussi bien cancreuses que neurodgnratives. Cette runion a mis l'accent sur ce point en esprant que la rencontre des deux domaines de recherche, portera ses fruits dans les annes venir.

Tandis que la comprhension des voies mtaboliques de contrle continue progresser dans le cadre des tudes sur le cancer, le colloque a rassembl cette anne les experts mondiaux des deux domaines, notamment le Prix Nobel Eric Kandel, pour tudier leurs points communs et examiner comment cette connaissance pourrait tre exploite d'un point de vue thrapeutique. La runion, qui a eu lieu Paris le 26 avril 2010, a t organise par Thomas Curran (The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, USA) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France).

Comme dans nos propres vies, la naissance et la mort constituent deux vnements essentiels dans la vie des cellules qui composent notre corps. Le cycle de vie de la cellule comporte une autre tape importante, sa diffrenciation, quand elle cesse de se diviser et commence devenir un type cellulaire spcifique, avec un ensemble dfini de fonctions. La division cellulaire, la diffrenciation et la mort cellulaire ? galement connue sous le terme d'apoptose ? sont des processus complexes, qui doivent tre finement rguls, pour s'assurer que les cellules qui naissent ne sont pas trop nombreuses, qu'elles mettent fin aux cellules qui ne parviennent pas se diffrencier et empchent leur mort prmature. Des rseaux de signaux chimiques rgls avec prcision ralisent ces contrles, et leur dgradation constitue l'un des fondements du cancer et de la neurodgnrescence.

Du fait du caractre parcimonieux de la nature, il n'est pas tonnant de retrouver les mmes molcules utilises des fins diffrentes dans le contrle de ces diverses tapes. titre d'exemple, un ensemble de protines rgule le cycle des vnements qui mne la division cellulaire. Diffrents membres de cette famille connus sous le terme de kinases cycline-dpendantes (Cdk), rgulent la division de types cellulaires spcifiques (Mariano Barbacid, Centro Nacional Investigaciones Oncologicas, Madrid, Spain). Leur drgulation, consquence d'une mutation, peut provoquer un cancer des types cellulaires dans lesquels la Cdk spcifique est active. Cependant, Cdk5 est galement prsente dans les neurones diffrencis, o elle semble tre implique dans l'interruption de la division des neurones et dans la rgulation de la plasticit synaptique et des protines cytosquelettiques telles que la protine tau, dont une forme pathologique caractrise certains types de neurodgnrescence (Karl Herrup, Case Western Reserve University, Cleveland, USA). Les neurones du cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer prsentent des taux rduits de Cdk5.

Les suppresseurs de tumeurs sont des protines qui jouent un rle bien tabli dans le cancer. Leur fonction normale est d'empcher que les cellules deviennent cancreuses, en inhibant la division cellulaire et en favorisant l'apoptose. De nombreux cancers humains ont perdu la fonction de p53, une protine essentielle suppresseur de tumeur. Dans les neurones matures, une protine apparente, p73, semble ncessaire pour maintenir les cellules en bonne sant (Freda Miller, University of Toronto, Toronto, Canada), et sa perte dans un modle murin de maladie d'Alzheimer est corrle avec une mort accrue des neurones. l'inverse, les taux de p53 sont accrus dans le cerveau des sujets atteints de maladie d'Alzheimer, et la protine semble tre implique dans le contrle du complexe gamma-scrtase, qui joue un rle dans le processus de maturation pathognique de la protine prcurseur de l'amylode. De manire impressionnante, la prsniline, une partie du complexe gamma-scrtase, est rduite dans certaines tumeurs cutanes (Frdric Checler, Institut de Pharmacologie Molculaire & Cellulaire, UMR 6097, Valbonne, France).

Des cancers surviennent bien entendu dans le systme nerveux central. Il a notamment t question des tumeurs crbrales pdiatriques, qui peuvent toucher la totalit du dveloppement d'un enfant, avec des implications familiales et sociales (Curran). Les gnes suppresseurs de tumeurs, qui contribuent au dveloppement neural et la biologie des cellules souches, ont t impliqus dans la formation de ces tumeurs, ce qui dmontre la relation entre les mcanismes cellulaires du dveloppement et ceux provoquant le cancer (Thomas Curran; Arturo Alvarez-Buylla, Brain Tumor Research Center, UCSF, San Francisco, USA).

Les mutations des gnes ne sont pas les seules modifications qui peuvent affecter la traduction du code gntique en protines. L'ajout de groupes mthyle l'ADN empche la transcription de gnes particuliers, altre la structure de la chromatine (le compos dans lequel est insre la double hlice d'ADN) et est essentiel au dveloppement de nombreux cancers. Un exemple du rle de ce type de contrle dans le systme nerveux a t dcouvert dans la diffrenciation de nouveaux neurones dpendante de l'activit dans l'hippocampe adulte (Hongjun Song, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA). Il existe un autre niveau de contrle, au moment de la traduction de l'ARN en protines par les microARN, qui peuvent dterminer, quand un gne est traduit, si des protines seront produites, et parfois lesquelles. Cartographier la rpartition de ces contrles au travers du gnome contribue une meilleure reprsentation du rseau des gnes et des protines impliqu aux diffrents stades de la vie d'une cellule, dans les cellules saines et malades, la fois dans le cerveau et dans divers cancers (Robert B. Darnell, The Rockefeller University, New York, USA; Kenneth Kosik, University of California Santa Barbara, Santa Barbara, USA).

Bien que les neurones matures ne se divisent pas ( l'exception de l'ensemble particulier de neurones dans l'hippocampe mentionn ci-dessus) et qu'aucune nouvelle cellule nerveuse n'apparaisse aprs la naissance, les neurones ont pour caractristique leur capacit faire pousser de nouvelles ramifications et tablir de nouvelles connexions synaptiques. De nombreuses voies mtaboliques et molcules de signalisation sont impliques la fois dans cette plasticit neuronale et dans la diffrenciation des nouvelles cellules nerveuses de l'embryon. La description de ces voies mtaboliques de rgulation de la motilit cellulaire et des protines cytosquelettiques (Alfred Nordheim, University of Tbingen, Tbingen, Germany; Herrup), du dveloppement des synapses (Michael E. Greenberg, Harvard Medical School, Boston, USA) et de la mise en place de la mmoire (Eric Kandel, Columbia University, New York, USA) permet d'tablir des liens entre les mcanismes cellulaires du cancer et de la neurodgnrescence.

Une dcouverte particulirement surprenante a t la possible implication dans la mmoire long terme des protines auto-rplicantes de type prion associes la maladie de Creutzfeldt-Jacob et d'autres pathologies similaires (Kandel). Sous leur forme pathologique, les protines prion adoptent une conformation molculaire toxique, d'une manire comparable celle des protines comportant des rptitions multiples de l'acide amin glutamine, qui sont la base de la neurodgnrescence dans la maladie de Huntington et dans l'ataxie spino-crbelleuse. La dissection des modifications pathologiques provoques par les rptitions de glutamine apporte un clairage nouveau sur le processus de la maladie (Harry T. Orr, Institute of Human Genetics, Minneapolis, USA).

La Fondation Ipsen

Cre en 1983 sous l'gide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au dveloppement et la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la dure, l'action de la Fondation Ipsen vise favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, changes indispensables en raison de l'extrme spcialisation de ces professions. L'ambition de la Fondation Ipsen est d'initier une rflexion sur les grands enjeux scientifiques des annes venir. La Fondation a dvelopp un important rseau international d'experts scientifiques qu'elle runit rgulirement dans le cadre de Colloques Mdecine et Recherche, consacrs six grands thmes: la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longvit, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. Par ailleurs, en 2007, la Fondation Ipsen a initi trois nouvelles sries de runions en partenariat: d'une part avec le Salk Institute et la revue Nature sur le thme de la complexit biologique; d'autre part, avec la revue Nature sur le thme mergence et Convergence; et enfin, avec la revue Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thme Exciting Biologies. Depuis sa cration, La Fondation Ipsen a organis une centaine de confrences internationales, publi plus de 70 ouvrages chez des diteurs de renom et 210 numros de sa brochure d'information bimestrielle Alzheimer Actualits. Elle a galement attribu plus d'une centaine de prix et bourses depuis sa cration.