Nouvelles données sur Gefitinib - La poursuite des connaissances moléculaires et génétiques comme base pour une activité anticancéreuse

LONDRES, March 31 /PRNewswire/ --

- Premières données sur un nouveau médicament anti-angiogénèse signalées aussi par AstraZenecaAt à la réunion de l'AACR

À la 95e réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) à Orlando aux Etats-Unis, AstraZeneca Plc a signalé de nouvelles données sur gefitinib (IRESSA(tm), ZD1839) sur les mécanismes d'exploration de l'activité du médicament et de sa résistance ainsi que de nouvelles données relatives à de nouveaux médicaments anti-angiogénèse, soit le ZD6474 et le AZD2171, qui ont un certain potentiel en ce qui a trait à la lutte contre une vaste gamme de tumeurs.

Pour suite des connaissances scientifiques de l'activité anticancéreuse et du mode d'action de gefitinib

L'avancement de puissantes technologies pharmacogénomiques permet aux scientifiques d'étudier pourquoi certains patients réagissent à des médicaments donnés et pourquoi certains autres n'y répondent pas. Plusieurs facteurs influent sur la réaction du patient à un médicament, mais l'identification et la compréhension de gènes précis qui peuvent influer sur la réaction constituent un secteur important de recherche et pourrait permettre aux médicaments d'être ciblés pour des personnes précises dans l'avenir. De nouvelles données s'ajoutent au corpus grandissant de preuves sur la manière dont gefitinib fonctionne au niveau moléculaire et faire la lumière sur << l'empreinte >> génétique associée à la réaction au gefitinib :

- Carbone et al(1) signalent le cas d'un patient ayant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec progression à la suite de quatre schémas chimiothérapeutique qui ont démontré une réaction presque complète au gefitinib, soutenue pendant 18 mois avant une rechute. Le séquençage du gène EGFR dans la tumeur après la rechute a démontré une mutation somatique dans le récepteur et une analyse fonctionnelle de ce mutant est en cours.

- Dans une étude préclinique signalée par Benavente et al(2), les cellules ont été rendues résistantes au gefitinib ou à l'anticorps monoclonal EGFR (MAb), cetuximab. Les résultats ont montré que des cellules qui avaient été rendues résistantes au EGFR MAb réagissaient encore au gefitinib; réciproquement, les cellules rendues résistantes au gefitinib ne réagissaient^pas au EGFR MAb.

- Hayama et al(3) ont signalé des constatations provenant d'une étude visant à identifier les gènes qui pourraient être importants dans l'apparition de la résistance au gefitinib.

- Des changements dans les biomarqueurs associés à une diminution de la croissance des cellules et de leur survie à la suite du traitement avec le gefitinib ont été signalés par Speake(4) at al; ces données contribuent encore plus à la compréhension du mode d'action de gefitinib.

Un programme de travail important est en cours et est complètement axé sur la compréhension totale des mécanismes de résistance et les implications des stratégies de séquençage pour un traitement optimal. De plus, de nombreux résumés précliniques ont signalé la faisabilité d'une gamme de combinaisons de gefitinib avec d'autres agents comme le cetuximab, les inhibiteurs Cox-II, le TLK286 (Telcyta) et d'autres agents cytotoxiques.

Le Dr Alan Barge, directeur médical mondial de gefitinib a observé : << La venue de nouveaux médicaments ciblés comme gefitinib, peut annoncer un décalage potentiel dans le traitement du cancer, le faisant passer d'une maladie aiguë et mortelle à une maladie chronique, traitable. La complexité et la diversité des mécanismes de signalisation dans les cellules cancéreuses signifient que des études perfectionnées comme celles-ci seront nécessaires pour comprendre totalement la manière de sélectionner les patients qui seront le plus en mesure de bénéficier de médicaments comme le gefitinib."

Nouvelles données encourageantes - nouveaux agents antiangiogéniques

Les agents ZD6474 et AZD2171 sont en voie de développement par AstraZeneca plc qui cible le processus d'angiogenèse par l'inhibition de la signalisation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L'angiogenèse est la croissance des vaisseaux sanguins qui sont nécessaires à la croissance, l'invasion et la métastase de la tumeur. Le VEGF joue un rôle essentiel dans la stimulation de la formation et du maintien de la viabilité des nouveaux vaisseaux sanguins de la tumeur. Les agents qui ciblent l'angiogenèse ont fort probablement un large spectre d'activité antitumorale.

L'agent ZD6474 est un inhibiteur oral puissant, donné une fois par jour, de signalisation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) qui possède une activité supplémentaire contre la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

La nouvelle recherche présentée à l'ACCR comprenait :

- Des résultats d'une étude évaluant les effets de l'agent ZD6474 sur l'angiogenèse et la métastase du poumon dans un modèle orthotopique d'un cancer du poumon non à petites cellules qui est analogue aux modèles de maladie clinique. Herbst et al(5) signalaient que le ZD6474 amenait une suppression presque complète de la croissance, de l'invasion et de la métastase des tumeurs établies du poumon.

- Une deuxième étude par Nishio et al(6) évaluait l'effet antitumoral dans un modèle de cancer gastrique primaire produisant un VEGF et démontrait que le traitement à l'aide du ZD6474 résultait en une régression de la tumeur et une réduction de sa propagation.

Il s'agit de la première fois à la réunion de l'AACR cette année que des données sur le AZD2171 ont été présentées. L'agent AZD2171 est un inhibiteur oral, donné une fois par jour, de signalisation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). Il est très puissant et sélectif sans activité contre l'EGFR. De nouvelles données sur une gamme d'études précliniques ont été présentées :

- Une recherche a évalué l'activité antitumorale et antiangiogénique dans un modèle de carcinome mammaire spontané. Klinowska et al(7) ont signalé des résultats qui ont montré une inhibition significative dans la croissance d'une tumeur, même à très faibles doses (0,75mg/kg/jour). Dans le cas de maladies établies, l'AZD2171 a aussi réduit la croissance de la tumeur et, à plus fortes doses, a provoqué une régression.

- Drevs et al(8) ont présenté des données qui ont démontré que, dans un modèle de cancer du rein, l'AZD2171 a inhibé de manière significative la croissance de la tumeur principale, la propagation métastatique et le développement des vaisseaux sanguins de la tumeur; il avait aussi une puissance supérieure à tous les autres inhibiteurs VEGF qui avaient été testés antérieurement sur ce modèle.

- Une étude supplémentaire par Bradley et al(9) a signalé l'impact du AZD2171 sur la perméabilité vasculaire dépendant du VEGF dans des tumeurs dans un modèle de tumeur du côlon humain. Les résultats ont montré une réduction significative dans la perméabilité vasculaire de la tumeur et de son volume vasculaire, démontrant ainsi les effets directs de l'AZD2171 sur les vaisseaux sanguins de la tumeur.

Le ZD6474 est en phase II de développement; il est actuellement étudié dans le cancer du poumon à petites cellules NSCLC) et dans d'autres tumeurs en tant que monothérapie ou combiné à une chimiothérapie cytotoxique. L'AZD2171 est actuellement en phase I de développement et il présente des possibilités pour une activité dans une gamme importante de tumeurs, aussi bien que combine à d'autres agents anticancéreux.

AstraZeneca a plus de 20 différents projets anticancéreux en recherche et développement, y compris une gamme de nouveaux produits spéciaux comme les antiproliférants, les antiangiogéniques, les agents vasculaires spéciaux et anti-invasifs. AstraZeneca exploite aussi des technologies de conception rationnelles des médicaments pour mettre au point de nouveaux composés qui offrent des avantages sur les options actuelles de traitement cytotoxiques et hormonaux.

Notes aux rédacteurs :

- IRESSA(tm) est une marque de commerce du groupe de sociétés AstraZeneca.

- Pour obtenir plus d'information sur le récepteur du facteur de croissance épidermique et son rôle potentiel dans le traitement du cancer, visitez le site www.EGFR-INFO.com

- Pour obtenir plus d'information sur le gefitinib et le cancer du poumon, visitez le site www.iressa.com

- Pour obtenir plus d'information de la presse au sujet du gefitinib et d'autres thérapies AstraZeneca contre le cancer, visitez le site www.astrazenecapressoffice.com

Références

1. Ohm et al. Acquired EGFr TKI resistance associated with mutation of EGFr. Résumé numéro 2464. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

2. Benavente et al. Establishment of acquired resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors in human tumor cells. Résumé numéro 5333. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

3. Hayama H, et al. Cloning of candidate genes related to gefitinib

resistance. Résumé numéro 4548. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

4. Speake et al. The characterisation of the downstream biomarkers for erbB2 and EGFR inhibitors. Résumé numéro 4653. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

5. Herbst R, et al. ZD6474, a small molecule targeting VEGF

and EGF receptor signaling, inhibits lung angiogenesis and metastasis and improves survival in an orthotopic model of non-small cell lung cancer. Résumé numéro 4551. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

6. Nishio K, et al. Antitumor effect of ZD6474 in a VEGF-producing

primary gastric cancer model. Résumé numéro 4537. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

7. Klinowska T, et al. AZD2171, a highly potent inhibitor of VEGF

receptor tyrosine kinase activity, inhibits the growth of spontaneous mammary tumours in the MMTV-neu transgenic mouse. Résumé numéro 4540. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

8. Drevs J, et al. Effect of AZD2171, a highly potent VEGF receptor

tyrosine kinase inhibitor, on primary tumour growth, metastasis and vessel density in murine renal cell carcinoma. Résumé numéro 4554. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004

9. Bradley D, et al. The VEGF signalling inhibitors ZD6474 and AZD2171 compromise hemodynamic parameters in an SW620 human colon tumour model: an analysis using perfusion-permeability dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (pp-DCE-MRI). Résumé numéro 4552. 95e réunion de l'AACR, Mars 2004