De nouvelles donnees donnent un apercu de la prophylaxie du rejet d'organe et des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hepatique
CHERTSEY, Angleterre, September 9, 2013 /PRNewswire/ --
Chez les patients ayant subi une transplantation hepatique, l'insuffisance renale terminale est une cause de morbidite significative et est associee a la mortalite prematuree[1],[2],[3]
Les infections fongiques invasives affectent entre 8,4 % et 17,7 % des patients ayant subi une transplantation hepatique et sont liees a un taux de mortalite eleve[4],[5],[6],[7]
De nouvelles donnees presentees a l'occasion du 16e Congres de l'European Society for Organ Transplantation (ESOT) demontrent que chez les patients ayant subi une transplantation hepatique, demarrer un traitement a base de capsules a liberation prolongee d'ADVAGRAF(TM) (tacrolimus) immediatement apres la transplantation, a une dose 25 % plus faible que la limite maximale recommandee,[8] en combinaison avec du basiliximab, a pour resultats une fonction renale considerablement meilleure et une incidence plus faible de rejets d'organe aigus en comparaison avec un traitement utilisant une dose standard d'ADVAGRAF.[9] Par ailleurs, reporter l'introduction d'ADVAGRAF apres la transplantation ne procure aucun avantage supplementaire en termes de fonction renale.[9]
Dans une autre etude, la plus vaste de son genre, MYCAMINE[TM] (micafungine) s'est avere non inferieur au traitement standard dans la prevention des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hepatique, et des resultats similaires ont ete observes en termes d'innocuite.[10]
Les resultats de l'etude DIAMOND (ADVAGRAF studied In combinAtion with MycOphenolate mofetil aND basiliximab in liver transplantation - en francais, ADVAGRAF etudie en combinaison avec le mycophenolate mofetil et le basiliximab dans la transplantation hepatique) indiquent qu'une dose initiale de tacrolimus a liberation prolongee (0,15 a 0,175 mg/kg/jour), combinee a du MMF et un traitement d'induction (sans steroides d'entretien), a eu pour resultats une meilleure fonction renale et une incidence significativement plus faible de rejets aigus sur une periode de 24 semaines en comparaison avec les autres schemas therapeutiques ; tacrolimus (dose initiale : 0,2 mg/kg/jour) vs. tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporte au jour 5) plus basiliximab.[9]
" Ces donnees procurent des perspectives et des considerations nouvelles pour le traitement immunosuppresseur pendant la periode post-operatoire immediate ", a declare le Dr. Ayad Abdulahad, vice-president senior des affaires medicales et de l'economie de la sante chez Astellas Pharma Europe Ltd. " La fonction renale est un predicteur vital du succes des transplantations a long terme. L'etude DIAMOND suggere la possibilite d'equilibrer le risque de rejet, tout en minimisant le risque de lesions renales et en reduisant potentiellement le risque de complications a long terme. Cette etude montre qu'une dose plus faible de tacrolimus, administree immediatement apres la transplantation, offre les avantages potentiels d'un schema immunosuppresseur qui minimise le risque de rejet du greffon tout en preservant la fonction renale, sans avoir recours a des steroides d'entretien. "
Les infections figurent parmi les complications les plus graves apres une transplantation et leur incidence est plus elevee chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients ayant recu d'autres organes.[4] Entre 8,4 % et 17,7 % des patients ayant subi une transplantation hepatique sont susceptibles d'etre affectes par des infections fongiques, qui sont liees au rejet de l'organe, a une mortalite accrue et a une hospitalisation prolongee au sein de l'Unite de soins intensifs.[4],[5],[6],[7]
Dans l'etude TENPIN (Liver Transplant EuropeaN Study Into the Prevention of Fungal Infection - en francais, Etude europeenne sur la prevention des infections fongiques chez les patients ayant subi une transplantation hepatique), le premier essai controle randomise d'une echinocandine dans ce contexte et la plus vaste etude de son genre, la micafungine s'est averee au moins aussi efficace que le traitement standard specifique au centre (fluconazole, amphotericine B liposomale ou caspofungine) dans la prevention des infections fongiques invasives chez les patients ayant subi une transplantation hepatique. Les directives actuelles recommandent soit le fluconazole, soit l'amphotericine B liposomale pour la prevention de la candidose invasive dans le cadre de la transplantation hepatique,[11] et soit des formulations lipidiques d'amphotericine B, soit une echinocandine pour la prevention de l'aspergillose invasive.[12] De plus, l'innocuite renale et hepatique de la micafungine etait egalement similaire au traitement standard.[10]
L'etude TENPIN a inclus plus de 340 patients ayant subi une transplantation hepatique et presentant un risque eleve d'infection fongique, qui ont ete repartis de facon aleatoire pour recevoir 100 mg de micafungine (2 mg/kg chez les patients less than or equal to40 kg) une fois par jour (n=173) ou le traitement standard specifique au centre (200 a 400 mg de fluconazole ; 1 a 3 mg/kg/jour d'amphotericine B liposomale ; une dose de mise en charge de 70 mg et une dose d'entretien de 50 mg de caspofungine) une fois par jour (n=172). Au terme du traitement, 98,6 % des patients recevant de la micafungine au sein la population evaluable selon le protocole (n=140) ne presentaient aucune infection fongique invasive et n'avaient plus besoin de prendre d'antifongiques, comparativement a 99,3 % pour les patients recevant le traitement standard (n=137).[10]
" Le faible taux d'incidence d'infections fongiques invasives observe dans cette etude demontre clairement la valeur du traitement antifongique prophylactique chez les patients ayant subi une transplantation hepatique et presentant un risque eleve ", a ajoute le professeur Saliba, professeur agrege en hepatologie et en gastroenterologie a l'hopital Paul-Brousse de Villejuif, en France. " Compte tenu des limitations des traitements recommandes par les directives actuelles, qui impliquent un risque de resistance mais aussi d'interactions medicamenteuses, la micafungine s'avere etre une option therapeutique supplementaire souhaitable et absolument necessaire. "
NOTES A L'INTENTION DES REDACTEURS
A propos d'ADVAGRAF(TM) et du tacrolimus
Le tacrolimus est un medicament immunosuppresseur de premier plan utilise pour la prevention du rejet du greffon allogenique apres une transplantation d'organe. Il est disponible dans le monde entier en tant que formulation a deux prises par jour (PROGRAF(TM)) et en tant que formulation a liberation prolongee (ADVAGRAF(TM)) qui procure le confort d'une posologie uniquotidienne avec une exposition plus constante au tacrolimus. Les niveaux de tacrolimus requierent une prise en charge rigoureuse afin de maintenir une exposition minimale du tacrolimus pour la prevention du rejet du greffon allogenique, tout en evitant des niveaux excessifs susceptibles d'augmenter le risque d'effets secondaires graves. La formulation a liberation prolongee d'ADVAGRAF permet au tacrolimus d'etre disponible en vue d'une absorption sur une proportion plus importante du tube digestif. Cette alteration de profil de liberation offre le potentiel d'une variabilite reduite de l'exposition au tacrolimus, en atteignant et en maintenant une cible constante a travers les niveaux, avec un besoin amoindri d'ajuster les doses et une observance du traitement amelioree en tant que dose unique prise le matin.[8],[13] Les donnees emergentes indiquent que ces proprietes d'ADVAGRAF pourraient avoir un impact favorable sur les resultats therapeutiques.[14]
A propos de DIAMOND
DIAMOND est une etude multicentrique randomisee impliquant 901 patients qui a ete concue pour etudier la fonction renale avec des capsules a liberation prolongee d'ADVAGRAF (tacrolimus). Les patients ont recu soit du tacrolimus a liberation prolongee (0,15 a 0,175 mg/kg/jour) et un traitement d'induction a base de basiliximab, soit du tacrolimus (dose initiale : 0,2 mg/kg/jour) ou du tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporte jusqu'au jour 5) en combinaison avec du basiliximab.[9] Tous les patients ont recu du MMF (mycophenolate mofetil) mais pas de steroides d'entretien.
Dans cette etude, les patients recevant une dose plus faible de tacrolimus (0,15 a 0,175 mg/kg/jour) en combinaison avec du MMF et un traitement d'induction (sans steroides d'entretien) presentaient un debit de filtration glomerulaire estime (DFGe) plus eleve que ceux traites avec le tacrolimus (0,2 mg/kg/jour) et que ceux traites avec le tacrolimus (0,2 mg/kg/jour reporte jusqu'au jour 5) en combinaison avec le basiliximab (76,4 vs. 67,4 vs. 73,3 mL/min/1,73 m2). Les patients suivant le schema therapeutique comportant une dose plus faible de tacrolimus presentaient egalement une meilleure survie sans rejet en comparaison avec les autres traitements (85,7 % vs. 79,9 % vs. 79,6 %). Les effets indesirables etaient comparables entre tous les schemas therapeutiques.[9]
A propos de MYCAMINE
Mycamine est un medicament antifongique qui appartient a la classe des echinocandines.[15] En Europe, les indications chez l'adulte, l'adolescent de 16 ans et plus et les personnes agees sont les suivantes : traitement de la candidose invasive, traitement de la candidose oesophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprie et prophylaxie de l'infection Candida chez les patients beneficiant d'une transplantation allogenique de cellules souches hematopoietiques ou les patients chez qui une neutropenie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/mul) pendant au moins 10 jours.[15]
Chez l'enfant (y compris nouveau-ne) et l'adolescent de moins de 16 ans, la micafungine est indiquee pour le traitement de la candidose invasive et la prophylaxie de l'infection Candida chez les patients beneficiant d'une transplantation allogenique de cellules souches hematopoietiques ou les patients chez qui une neutropenie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/mul) pendant au moins 10 jours.[15]
A propos de TENPIN
TENPIN est un essai ouvert, randomise et multicentrique impliquant 345 patients ayant subi une transplantation hepatique. Cette etude a ete concue pour evaluer l'efficacite et l'innocuite de la micafungine en comparaison avec la prophylaxie standard approuvee sur le site, chez des patients ayant subi une transplantation hepatique et presentant un risque eleve de maladie fongique invasive. Apres leur transplantation, les patients ont ete repartis de facon aleatoire dans deux groupes, 100 mg de micafungine administres par voie intraveineuse une fois par jour (n=173), ou traitement standard par voie intraveineuse conformement aux protocoles usuels specifiques au centre (200 a 400 mg de fluconazole administres une fois par jour, 1 a 3 mg/kg/jour d'amphotericine B liposomale, ou une dose de mise en charge de 70 mg et une dose d'entretien de 50 mg de caspofungine une fois par jour ; n=172).[10]
Au terme de la prophylaxie (duree de traitement moyenne : 17 jours), le succes clinque s'elevait a 98,6 % pour la micafungine (n=140) et a 99,3 % pour le traitement standard (n=137) au sein de la population evaluable selon le protocole (principal critere d'efficacite). Au sein de la population ayant fait l'objet d'une analyse complete, le succes clinique s'elevait a 96,5 % pour la micafungine (n=172) et a 93,6 % pour le traitement standard (n=172). Les incidences d'effets indesirables lies aux medicaments pour la micafungine et le traitement standard representaient 11,6 % et 16,3 %, entrainant l'abandon du traitement dans respectivement 6,4 % et 11,6 % des cas. Les fonctions hepatique et renale etaient similaires dans les deux groupes.[10]
A propos d'Astellas Pharma Europe Ltd.
Basee au Royaume-Uni, Astellas Pharma Europe Ltd. est une filiale europeenne de la societe Astellas Pharma Inc., dont le siege social est situe a Tokyo. Astellas est une societe pharmaceutique qui se consacre a l'amelioration de la sante de la population mondiale en proposant des produits pharmaceutiques innovants et fiables. L'organisation est determinee a devenir une societe internationale en alliant des capacites exceptionnelles en matiere de recherche et developpement et de marketing, ainsi qu'en continuant a se developper au sein du marche pharmaceutique mondial. Astellas Pharma Europe Ltd. est responsable de 21 bureaux affilies situes en Europe, au Moyen-Orient et en Afrique, d'un site de R&D et de trois usines de fabrication. La societe emploie environ 4 300 personnes dans ces trois regions. Pour tout complement d'information sur Astellas Pharma Europe Ltd., veuillez consulter le site http://www.astellas.eu.
References
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2. Fisher NC, et al. Chronic Renal Failure Following Liver Transplantation (Insuffisance renale chronique suite a une transplantation hepatique). Transplantation. 1998 ; 66:59-66.
3. Ojo AO, et al. Chronic Renal Failure after Transplantation of a Nonrenal Organ (Insuffisance renale chronique apres une transplantation d'organe non-renal). N Engl J Med. 2003 ; 349:931-40.
4. Vera A, et al. Incidence and risk factors for infections after liver transplant: single-center experience at the University Hospital Fundacion Santa Fe de Bogota, Colombia (Incidence et facteurs de risque pour les infections survenues apres une transplantation hepatique : experience unicentrique a l'hopital universitaire Fundacion Santa Fe de Bogota, en Colombie). Transpl Infect Dis. Decembre 2011 ; 13(6):608-15. doi : 10.1111/j.1399-3062.2011.00640.x.
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