Le tagrisso (osimertinib) démontre une activité clinique chez les patients atteints d'une leptoméningite suite à un cancer du poumon.

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Les résultats rapportés concernant l'osimertinib à l'occasion de la réunion 2016 de l'ASCO démontrent une amélioration de la fonction neurologique chez les patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules et présentant une mutation du récepteur EGFR ainsi qu'une leptoméningite.

Les derniers résultats renforcent les éléments précliniques indiquant un franchissement de la barrière hémato-encéphalique par l'osimertinib.

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LE TAGRISSO (OSIMERTINIB) DÉMONTRE UNE ACTIVITÉ CLINIQUE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D'UNE LEPTOMÉNINGITE SUITE À UN CANCER DU POUMON.

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AstraZeneca publie aujourd'hui les résultats cliniques et d'innocuité du Tagrisso (osimertinib) chez des patients atteints d'une leptoméningite, une complication du cancer bronchopulmonaire à grandes cellules avancé avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)¹, dans laquelle les cellules cancéreuses se propagent au liquide céphalo-rachidien. La leptoméningite est une maladie dévastatrice associée au cancer du poumon à un stade avancé.

Les derniers résultats de l'essai de phase I baptisé BLOOM ont été présentés lors de la réunion annuelle de l'association américaine d'oncologie clinique (ASCO, American Society of Clinical Oncology) et ont montré qu'indépendamment du statut T790M des patients, l'osimertinib entraîne un changement dans l'intensité du signal IRM, ce qui indique une réduction des lésions du système nerveux central^1.

Les données de 21 patients recevant une dose quotidienne de 160 mg d'osimertinib montrent une amélioration radiologique intracrânienne chez sept patients, une amélioration de la fonction neurologique chez cinq patients, et la clairance des cellules tumorales du liquide céphalo-rachidien lors de deux visites consécutives chez deux patients¹. Aucun des 21 patients traités à l'osimertinib n'a reçu de radiothérapie concomitante ni de chimiothérapie intrathécale. Quinze patients demeuraient sous traitement au terme de la collecte des données (10 mars 2016), parmi lesquels sept étaient sous traitement depuis plus de neuf mois^1.

D'autres données de l'essai BLOOM montrent que l'osimertinib traverse la barrière hémato-encéphalique. Chez six patients sur neuf, une diminution de plus de 50 % du niveau de mutation de l'EGFR a été observée dans le liquide céphalo-rachidien jusqu'au cycle 9, jour 1 du traitement, avec une réduction durable observée chez cinq patients. Ces résultats corroborent les données précliniques précédemment publiées et démontrent que l'osimertinib traverse la barrière hémato-encéphalique^2.

Le docteur James CH Yang du National Taiwan University Hospital et du National Taiwan University Cancer Centre de Taipei, explique : « Le pronostic de la leptoméningite est catastrophique et le profil d'innocuité, de tolérance et d'activité observé pour l'osimertinib est donc encourageant. L'essai BLOOM a démontré une diminution des lésions du système nerveux central chez les patients atteints d'une leptoméningite, accompagnée d'une amélioration neurologique. Les résultats s'appuient sur les conclusions d'essais précliniques et cliniques antérieurs portant sur l'osimertinib, et démontrent tout son potentiel chez les patients difficiles à traiter présentant des métastases du système nerveux central ».

La leptoméningite provoque une propagation des cellules cancéreuses dans les membranes qui entourent le cerveau et la moelle épinière. La maladie est actuellement traitée par chimiothérapie intrathécale ou systémique, la radiothérapie du cerveau entier ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, avec une survie globale médiane de 4,5 à 11 mois^3,4. Cependant, la plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR actuellement disponibles ont une capacité limitée à traverser la barrière hémato-encéphalique, et donc à efficacement traiter ou prévenir les métastases cérébrales^5-7.

L'osimertinib 160 mg manifeste un profil de tolérance gérable pour une période de traitement allant jusqu'à 11 mois. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés par les malades sont des diarrhées (58 % de l'échantillon total, 5 % avec un niveau ? 3), des nausées (48 % de l'échantillon total, 0 % avec un niveau ? 3) et des éruptions cutanées (43 % de l'échantillon total, 0 % avec un niveau ? 3). Aucun cas de pneumopathie interstitielle, d'hyperglycémie ou de prolongation de l'intervalle QT n'a été signalé.

L'osimertinib a récemment bénéficié d'une procédure d'agréation accélérée aux États-Unis, dans l'UE, au Japon et en Israël, en qualité de premier traitement indiqué chez les patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules avancé / métastatique avec mutation T790M du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'osimertinib est également approuvé en Corée du Sud pour la même indication.

AstraZeneca met un point d'honneur à explorer tout le potentiel de l'osimertinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon, y compris pour le traitement adjuvant ou de première ligne de la mutation de l'EGFR localement avancée / métastatique, chez les patients avec ou sans métastases cérébrales, et ceux atteints d'une leptoméningite^8.

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NOTES À L'INTENTION DES RÉDACTIONS

Le cancer bronchopulmonaire à grandes cellules

Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes, et représente environ un tiers de tous les décès par cancer, ce qui est supérieur aux décès causés par les cancers du sein, de la prostate et du côlon réunis⁹. Les patients qui présentent la forme du cancer bronchopulmonaire à grandes cellules associée à une mutation du récepteur EGFR (10 à 15 % des patients en Europe¹⁰ et 30 à 40 % en Asie¹¹) sont particulièrement réceptifs aux traitements utilisant des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, qui bloquent les voies de communication cellulaires qui stimulent la croissance des cellules tumorales¹². Toutefois, les tumeurs développent presque toujours une résistance au traitement et la maladie reprend alors sa progression¹³. Chez environ deux tiers des patients traités avec inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR agréé, par exemple, le géfitinib et l'erlotinib, cette résistance est causée par la mutation secondaire T790M^13.

La leptoméningite

La leptoméningite provoque une propagation des cellules cancéreuses aux membranes qui entourent le cerveau et la moelle épinière. Il s'agit d'une complication qui affecte 3 à 5 % des patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules¹⁴, et 9 % de ceux chez qui ce cancer s'accompagne d'une mutation du récepteur EGFR¹⁵. Le traitement est difficile en raison d'une mauvaise pénétration de la barrière hémato-encéphalique chez la plupart des traitements utilisant un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR, ce qui limite la capacité des médicaments à atteindre le cerveau et la moelle épinière^5-7. La survie moyenne chez les patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules avec mutation de l'EGFR et leptoméningite est de 4,5 à 11 mois^3-4. Une analyse rétrospective en situation réelle publiée récemment portant sur des patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules avec mutation de l'EGFR et traités avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR indique une survie globale d'environ 30 mois^16.

L'osimertinib en bref

L'osimertinib 80 mg administré une fois par jour est le premier traitement indiqué pour les patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules localement avancé ou métastatique avec mutation du récepteur EGFR et mutation T790M. Des essais non cliniques in vitro ont démontré que l'osimertinib est très puissant et présente une activité inhibitrice contre la phosphorylation mutante du récepteur EGFR pour l'ensemble des lignées cellulaires d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules présentant des mutations EGFR et T790M cliniquement pertinentes, avec une activité significativement moindre contre l'EGFR dans des lignées de cellules de type sauvage^17.

L'essai de validation de phase III baptisé AURA3 compare l'osimertinib à une chimiothérapie double à base de platine chez des patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire à grandes cellules avec mutation EGFR T790M, localement avancé ou métastatique, qui a progressé après une thérapie utilisant un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR¹⁸. Il est également étudié comme traitement de première ligne ou adjuvant en présence de métastases^19,20, y compris chez les patients avec ou sans métastases cérébrales, en cas de leptoméningite⁸ et dans des traitements combinés^21.

AstraZeneca et l'oncologie

AstraZeneca s'appuie sur une expérience approfondie et de longue date en matière d'oncologie, ainsi que sur un portefeuille en rapide croissance de nouveaux médicaments capables d'améliorer la qualité de vie des patients tout en assurant la pérennité de l'entreprise. Avec au moins 6 nouveaux médicaments dont le lancement est prévu entre 2014 et 2020, et un vaste portefeuille de petites molécules et de biomédicaments en cours de développement, AstraZeneca met un point d'honneur à faire progresser l'oncologie de nouvelle génération, qui constitue l'un des six piliers de croissance de la société et est centrée sur les cancers du poumon, de l'ovaire et du sein, ainsi que sur les leucémies. Forts de nos ressources et compétences propres, nous recherchons activement des partenariats et des investissements novateurs capables de porter notre stratégie, comme l'illustre par exemple notre investissement dans Acerta Pharma dans le domaine de l'hématologie.

Grâce aux vastes compétences de nos quatre pôles scientifiques, à savoir l'immuno-oncologie, la génétique du cancer et de la résistance à ce dernier, la réparation de l'ADN et les conjugués anticorps-médicaments, et à la mise en avant du développement de formulations personnalisées, AstraZeneca a toutes les cartes en main pour redéfinir le traitement du cancer et un jour lui ôter son statut de maladie potentiellement fatale.

AstraZeneca en bref

AstraZeneca est une entreprise biopharmaceutique internationale guidée par l'innovation, qui centre ses efforts sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments sur ordonnance dans trois domaines thérapeutiques principaux, à savoir les maladies respiratoires, inflammatoires et auto-immunes (RIA), les maladies cardio-vasculaires et métaboliques et l'oncologie. Les infections et les neurosciences font également partie du portefeuille. AstraZeneca est présente dans plus de 100 pays et ses médicaments novateurs sont utilisés par des millions de patients dans le monde entier. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.astrazeneca.com.

Références

¹Yang JCH, et al. Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal (LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from BLOOM, a Phase I study. Résumé No. 9002 [présentation orale]. Présenté au congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology, 3-7 juin 2016, Chicago, États-Unis.

² Ballard P, et al. Preclinical activity of AZD9291 in EGFR-mutant NSCLC brain metastases. Présenté au congrès mondial sur le cancer du poumon, 6-9 septembre 2015. Denver, Colorado, États-Unis.

³ Liao BC et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Leptomeningeal Carcinomatosis. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1754-61.

⁴ Umemura S et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012;77(1):134-9.

⁵ European Medicines Agency CHMP assessment report for Giotrif. 2013.

⁶ De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012;30(2):443-9.

⁷ Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.

⁸ National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1 (consultation : mai 2016).

⁹ GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Disponible à l'adresse : http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (consultation : mai 2016).

¹⁰ Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.

¹¹ Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.

¹² Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305.

¹³ Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246.

¹⁴ Chamberlain MC, et al. Carcinoma meningitis secondary to non-small cell lung cancer: combined modality therapy. Arch Neurol. 1998;55(4):506-12.

¹⁵ Kuiper JL, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung Cancer. 2015;89(3):255-61.

¹⁶ Inoue A, et al. Characteristics and overall survival of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis for 1660 Japanese patients. Jpn J Clin Oncol. 2016;pii: hyw014 [Epub avant impression].

¹⁷ Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.

¹⁸ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1 (consultation : mai 2016).

¹⁹ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Disponible à l'adresse : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1 (consultation : mai 2016).

²⁰ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1 (consultation : mai 2016).

²¹ National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Disponible à l'adresse : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1 (consultation : mai 2016).

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