ProQR annonce les premiers résultats positifs d'une étude de Phase 1b de QR-010 chez des sujets atteints de mucoviscidose

Principaux résultats

• Le QR-010 s'est révélé sûr et bien toléré pour toutes les doses de cet essai sans événements indésirables graves liés au traitement.
• Une amélioration cliniquement significative des symptômes respiratoires de la mucoviscidose (MV), mesurée par CFQ-R RSS, a été observée chez 3 groupes sur 4 à doses multiples avec une amélioration moyenne de 13,0 à 19,2 points par rapport au placebo. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets ayant une fonction pulmonaire inférieure à la ligne de base, l'amélioration moyenne a atteint jusqu'à 27,5 points par rapport au placebo.
• L'ampleur de l'avantage observé dans CFQ-R RSS pour ces groupes de doses a dépassé la différence minimale cliniquement importante fixée à 4,0 points.
• Dans les mêmes groupes à doses multiples, on a observé une tendance de soutien à la fonction pulmonaire améliorée jusqu'à 4,0 % de variation absolue moyenne de ppFEV₁ par rapport au placebo. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets ayant une fonction pulmonaire inférieure à la ligne de base, on a observé une variation moyenne absolue  jusqu'à 10,9 % par rapport au placebo.
• Après administration par inhalation chez certains groupes posologiques, QR-010 a été détecté dans le sang.
• ProQR et la Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics ont l'intention d'élargir leur partenariat pour explorer la plateforme d'oligonucléotide inhalé afin de cibler les mutations du codon-stop dans la mucoviscidose (MV).
• La direction discutera des résultats de première ligne lors d'une conférence téléphonique aujourd'hui à 17 h HNE.

LEIDEN, Pays-Bas, le 25 septembre 2017 - ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq:PRQR) a annoncé aujourd'hui les résultats préliminaires de première ligne positifs d'un essai clinique de sécurité et de tolérance de Phase 1b (étude PQ-010-001 ; NCT02532764) de QR-010, une nouvelle thérapie de recherche ARN chez les sujets atteints de mucoviscidose (MV). Les données complètes de l'essai seront présentées à la North American CF Conference (NACFC) qui aura lieu du 2 au 4 novembre 2017.

L'étude PQ-010-001 a consisté en une étude de Phase 1b, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à escalade de dose pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de QR-010 chez des sujets adultes atteints de mucoviscidose homozygote pour la mutation F508del. Cet essai a étudié 4 niveaux de dose de QR-010 administrée par inhalation chez 4 groupes à dose unique et 4 à doses multiples. Un certain nombre de critères d'efficacité exploratoire ont été évalués dans les groupes à doses multiples : symptômes respiratoires (mesurés par un outil de résultat validé et signalé par le patient, le Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised Respiratory Symptom Score, ou CFQ-R RSS), la fonction pulmonaire (mesurée par la variation absolue moyenne en pourcentage du volume expiratoire forcé prévu en 1 seconde, ou ppFEV₁), test de chlorure de sueur et d'évolution pondérale. Cette étude a concerné des sujets avec, en moyenne, une fonction pulmonaire normale à la ligne de base (moyenne ppFEV₁ 86 %, plage de 69 -  116 %). Comme les essais thérapeutiques portent généralement sur des sujets ayant une fonction pulmonaire normale à sévère à la ligne de base (ppFEV₁ < 90 %), un sous-groupe avait été prédéfini pour analyser les paramètres d'efficacité exploratoire chez cette population. L'essai a porté sur 70 participants et a été mené dans 23 sites à travers 10 pays d'Europe et d'Amérique du Nord.

J. Stuart Elborn, chercheur principal de l'étude, Président clinique en médecine respiratoire à l'Imperial College, Consultant au Royal Brompton Hospital et ancien président sortant de l'European Cystic Fibrosis Society a ajouté : « QR-010 a dépassé les attentes dans cette étude comme thérapie expérimentale innovante pour le traitement de la mucoviscidose, traitement dont le besoin demeure élevé. Les améliorations apportées à la réduction des symptômes respiratoires sont très encourageantes et intrigantes et, bien sûr, d'une importance énorme pour les personnes atteintes de mucoviscidose. Les résultats de cette étude, ainsi que l'étude préalable de la preuve de concept, appuient fortement le développement ultérieur de QR-010 ».

Premiers résultats

Dans cet essai, QR-010 a été observé comme étant sûr et bien toléré à travers toutes les doses, avec un profil de sécurité global similaire au placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable grave lié au traitement. Après administration par inhalation chez certains groupes posologiques, QR-010 a été détecté dans le sang. Les sujets qui ont reçu QR-010 dans les groupes à doses multiples de 6,25, 12,5 et 25 mg ont signalé moins de symptômes respiratoires après 4 semaines de traitement, en fonction de l'augmentation du CFQ-R RSS, avec des améliorations moyennes respectives de 13,0, 19,2 et 14,3 points par rapport au placebo. L'effet a été plus prononcé dans le sous-groupe prédéfini de sujets ayant une fonction pulmonaire inférieure au début de l'étude (ppFEV₁ de base de 70 - 90 %) avec une augmentation moyenne allant jusqu'à 27,5 points par rapport au placebo. Ces améliorations ont dépassé la différence minimale cliniquement importante (MCID) de 4,0 points. Une tendance favorable à l'amélioration de la fonction pulmonaire a été observée dans les mêmes groupes posologiques, mesurée par une variation absolue moyenne du ppFEV₁ par rapport au placebo. La tendance s'est avérée plus forte dans le sous-groupe de sujets ayant une fonction pulmonaire inférieure à la base. Le tableau ci-dessous résume les données par groupe à doses multiples. Comme prévu, aucun effet n'a été observé sur le chlorure de sueur et le poids.

L'étude de la Phase 1b a atteint ses objectifs d'évaluation de QR-010, y compris le fait de démontrer la sécurité et la tolérance dans une plage de doses, d'identifier une fenêtre de dosage, de présenter l'absorption de l'oligonucléotide de l'ARN en circulation suite à l'inhalation et de montrer des signes précoces d'efficacité clinique.

« Compte tenu des résultats positifs des deux premiers essais cliniques de QR-010, cette thérapie semble de plus en plus susceptible de constituer à terme un traitement efficace de la mucoviscidose. L'amélioration de CFQ-R RSS avec les données de soutien FEV₁, comme l'indique cet essai de Phase 1b, ouvre de très intéressantes perspectives », a déclaré Noreen R. Henig, M.D. directeur médical chez ProQR. « Je tiens à remercier toute la communauté de la mucoviscidose, y compris les patients, les chercheurs cliniques, les scientifiques, la CF Foundation, l'European CF Society et les réseaux de développement thérapeutique américains et européens pour leur engagement inébranlable ».

Partenariat avec Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics (CFFT)

ProQR et CFFT ont conclu un partenariat en 2014 visant à développer QR-010 pour les personnes atteintes de MV en raison de la mutation F508del. Le partenariat initial comprenait le soutien à l'essai de Phase 1b ainsi qu'à l'étude d'une preuve de concept de NPD qui a fourni des résultats positifs en 2016. Compte tenu des résultats des essais cliniques de QR-010, ProQR et CFFT ont l'intention d'élargir le partenariat pour explorer la plateforme d'oligonucléotide inhalé pour les mutations du codon-stop (également appelées mutations de « classe I ») dans CFTR. Les mutations du codon-stop ne peuvent pas être ciblées par un potentialisateur à petites molécules ou par des molécules correctrices, d'où un grand besoin médical non satisfait. ProQR a l'intention de cibler ces mutations à l'aide de sa technologie exclusive Axiomer®, qui a fourni des données convaincantes dans des études non cliniques, afin de réparer les mutations de codon-stop dans l'ARN, entraînant ainsi l'élimination du codon-stop prématuré. Environ 12 000 patients, représentant 15 % des patients atteints de MV dans le monde occidental, souffrent d'une mutation codon-stop conduisant à une forme sévère de MV.

« Compte tenu des résultats de ce test de Phase 1b, QR-010 semble bien appelé à constituer une thérapie significative pour les personnes atteintes de mucoviscidose », a déclaré Daniel A. de Boer, Président-directeur général de ProQR. « Ces résultats vont nous permettre de poursuivre le développement de QR-010, soit indépendamment, soit avec un partenaire éventuel. Nous sommes également impatients d'élargir notre partenariat avec CFFT pour explorer la plateforme d'oligonucléotide inhalé pour les personnes atteintes de MV à la suite de mutations du codon-stop ».

À propos de l'essai PQ-010-001

L'étude de Phase 1b a été conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de QR-010. Un certain nombre de critères d'efficacité exploratoire ont été évalués dans les groupes à doses multiples. Au total, 4 niveaux posologiques ont été étudiés : 6,25, 12,5, 25 et 50 mg de QR-010 en solution par dose administrée par inhalation en utilisant le nébuliseur PARI eFlow^®. Les sujets admissibles à participer étaient des hommes et des femmes de 18 ans et plus avec un ppFEV₁ > 70 % au moment de l'inclusion, homozygotes pour la mutation F508del et ne prenant pas de médicaments modulateurs CFTR. La conception de l'étude prévoyait d'inscrire 8 cohortes de 8 sujets (6 recevant QR-010, 2 recevant un placebo). Dans les cohortes 1-4, une dose unique de QR-010 a été administrée, et dans les cohortes 5-8, douze doses de QR-010 ont été administrées sur une période de 4 semaines.

Jalons QR-010

• Technologie pour QR-010 sous licence du Massachusetts General Hospital en 2012.
• Partenariat avec CFF établi pour développer QR-010 pour les patients atteints de la mutation F508del.
• Preuve de concept in vitro dans trois essais MV F508del.
• Preuve de concept in vivo dans deux essais, y compris la différence du potentiel nasal (NPD).
• Preuve de concept préclinique in vitro et in vivo établie pour une administration par inhalation efficace dans le poumon atteint de MV en collaboration avec l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill.
• Le QR-010 bénéficie du statut fast-track de la FDA et de la désignation de médicament orphelin par la FDA et la Commission européenne.
• Le programme a bénéficié d'un financement provenant du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne.
• Les premières données de l'essai clinique PQ-010-002 montrent une amélioration significative de la fonction CFTR mesurée par la NPD chez des sujets homozygotes pour la mutation F508del après administration topique de QR-010.
• Octroi de deux brevets clés, protégeant QR-010 aux États-Unis et en Europe.
• Les données préliminaires de première ligne de l'essai clinique PQ-010-001 montrent que QR-010 est détecté dans le sang après administration par inhalation ; il s'est avéré sûr et bien toléré et présente des signes d'efficacité.
• Les données complètes pour PQ-010-001 seront présentées à la NACFC (du 2 au 4 novembre 2017).

Informations sur la conférence téléphonique et la diffusion Web

ProQR tiendra une conférence téléphonique et procèdera à une diffusion Web aujourd'hui à 17 h 00 (heure de l'Est) ou à 23 h 00 (heure d'Europe centrale). La conférence téléphonique sera diffusée en direct et on trouvera un lien vers la diffusion Web via le site Web de ProQR (www.proqr.com) et dans la section « Investisseurs », sous la rubrique « Événements et présentations ». Pour assurer une connexion en temps opportun, il est recommandé que les utilisateurs s'inscrivent au moins 15 minutes avant la diffusion Web prévue. Une diffusion Web archivée sera disponible sur le site Web de l'entreprise. Pour participer à la conférence téléphonique, veuillez composer le numéro 5 à 10 minutes avant l'heure de début et mentionner la référence ID de conférence 8468989.

À propos de QR-010

QR-010 est un oligonucléotide à base d'ARN haut de gamme conçu pour répondre à la cause sous-jacente de la maladie en ciblant l'ARNm chez les patients atteints de mucoviscidose présentant la mutation F508del. La technologie est protégée par une licence exclusive du Massachusetts General Hospital. La mutation F508del entraîne la production d'une protéine CFTR mal repliée qui ne fonctionne pas normalement. QR-010 est un agent unique conçu pour se lier à l'ARNm CFTR défectueux et pour rétablir la fonction CFTR. Le QR-010 est conçu pour être auto-administré via un nébuliseur eFlow® optimisé (PARI Pharma GmbH). eFlow® est un petit appareil portatif pour l'administration d'aérosol qui nébulise QR-010 en une brume inhalée directement dans les poumons. Le QR-010 a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et dans l'Union européenne, et le statut fast-track de la FDA. Le projet QR-010 a reçu des fonds provenant du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne dans le cadre de la convention de subvention n° 633545.

À propos de la mucoviscidose

La mucoviscidose (MV) est la maladie héréditaire mortelle la plus fréquente dans le monde occidental et affecte plus de 75 000 patients dans le monde entier. Chez les personnes atteintes de MV, un gène CFTR défectueux entraîne une accumulation épaisse de mucus dans les poumons, le pancréas et d'autres organes. Dans les poumons, le mucus obstrue les voies respiratoires et piège les bactéries, d'où des infections, des dommages pulmonaires étendus, et finalement une insuffisance respiratoire. Il n'y a pas de remède à la MV. Les manifestations de la maladie conduisent à une espérance de vie raccourcie avec un âge médian de décès de 30 ans. Plus de 1 900 mutations génétiques causant la MV ont été identifiées, mais environ 85 % de tous les patients atteints de MV présentent la mutation F508del. Parmi tous les patients atteints de mucoviscidose, environ 50 % sont homozygotes pour la mutation F508del.

À propos de ProQR

ProQR Therapeutics a pour mission de changer la vie des patients grâce à la création de médicaments transformateurs de l'ARN pour le traitement de maladies génétiques rares sévères telles que la mucoviscidose, l'amaurose congénitale 10 de Leber, et l'épidermolyse bulleuse dystrophique. Sur la base de nos technologies de plateforme de réparation d'ARN exclusives et uniques, nous développons notre portefeuille de produits dans le souci des patients et des proches.

*Depuis 2012*

ÉNONCÉS PROSPECTIFS

Ce communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs ». Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits historiques sont des énoncés prospectifs, qui sont souvent indiqués par des termes tels que « prévoir », « croire », « pouvoir », « estimer », « s'attendre », « objectif », « avoir l'intention de », « espérer », « pourrait », « planifier », « potentiel, « prédire », « projet », « devrait », « serait », « devrait », et d'autres expressions similaires. Les énoncés prospectifs sont basés sur les croyances et les hypothèses de la direction et sur les informations de gestion dont elle dispose, uniquement à la date du présent communiqué de presse. Ces énoncés prospectifs comprennent, sans s'y limiter, les énoncés concernant le QR-010, y compris son développement clinique et son potentiel thérapeutique, notamment les futurs plans de développement et les énoncés concernant le partenariat avec CFFT. Nos résultats réels pourront différer considérablement de ceux prévus dans ces énoncés prospectifs pour de nombreuses raisons, y compris, sans s'y limiter, les risques associés à nos activités de développement clinique, notamment le fait que les résultats positifs observés dans nos études antérieures et en cours pourraient ne pas être reproduits dans des essais ultérieurs ou garantir l'approbation de tout produit candidat par les autorités réglementaires, le fait qu'une désignation « Fast Track » par la FDA peut ne pas réellement déboucher sur un processus de développement, d'examen réglementaire ou d'approbation plus rapide, et le fait que nous ne pourrons peut-être pas profiter des avantages potentiels liés à l'exclusivité en matière de médicaments orphelins, aux processus de fabrication et aux installations, à la surveillance réglementaire, à la commercialisation des produits, aux réclamations de propriété intellectuelle et aux risques, incertitudes et autres facteurs liés aux dossiers adressés à la Securities and Exchange Commission, y compris certaines sections de notre rapport annuel déposé sur formulaire 20-F. Compte tenu de ces risques, incertitudes et autres facteurs, il conviendra de ne pas invoquer de manière excessive ces énoncés prospectifs, et nous déclinons toute obligation de mettre à jour ces énoncés prospectifs, même si de nouvelles informations devaient nous parvenir à l'avenir.

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