Takeda présentera des données qui pourraient changer l'avenir des traitements contre le cancer du sang, lors de la 59e assemblée annuelle de la Société américaine d'hématologie

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- Les résultats de l'essai ÉCHELON-1 de Phase 3 sur l'ADCETRIS^® (brentuximab vedotin) pour le traitement de première intention du lymphome hodgkinien avancé seront présentés en séance plénière -

- Plus de 10 abstracts mettront en lumière le portefeuille élargi d'hématologie-oncologie de Takeda contre le lymphome, le myélome multiple, la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë -

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Takeda présentera des données qui pourraient changer l'avenir des traitements contre le cancer du sang, lors de la 59^e assemblée annuelle de la Société américaine d'hématologie

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Takeda Pharmaceutical Company Limited
Médias japonais
Tsuyoshi Tada, +81 (0) 3 3278 2417
tsuyoshi.tada@takeda.com
ou
Médias européens
Kate Burd, +44 7974 151510
kate.burd@takeda.com
ou
Médias hors Japon/UE
Sara Noonan, +1 617 551 3683
sara.noonan@takeda.com

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Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) a annoncé aujourd'hui la présentation d'un total de 11 abstracts sponsorisés par la société lors de la 59^e assemblée annuelle de la Société américaine d'hématologie (ASH) à Atlanta, du 9 au 12 décembre 2017. Takeda présentera les conclusions de Phase 3 et de phases précédentes d'études cliniques portant sur l'ensemble du portefeuille élargi en oncologie de la société. Tout particulièrement, les données de l'essai clinique ÉCHELON-1 de Phase 3 évaluant l'ADCETRIS^® (brentuximab vedotin) dans le cadre d'une chimiothérapie combinée de première intention chez les patients atteints de lymphome hodgkinien non traité précédemment, seront présentées lors de la séance scientifique plénière.

« Lors de la prochaine Assemblée de l'ASH (Société américaine d'hématologie), nous présenterons des données qui ont véritablement le potentiel de changer la manière de traiter les patients atteints de cancers du sang », déclare Christophe Bianchi, D.M., président de Takeda Global Oncology Business Unit. « Les données positives de l'essai ÉCHELON-1 représentent une avancée fondamentale dans le traitement de première intention du lymphome hodgkinien avancé, c'est-à-dire pour une population dans laquelle un patient sur trois n'atteint pas la rémission à long terme après un traitement de première intention standard. En outre, nous partagerons des données de monde réel sur le myélome multiple pour aider la communauté à mieux comprendre les disparités entre l'efficience et l'efficacité des essais cliniques par rapport à celles du monde réel. »

Les données complètes de l'essai ÉCHELON-1 de Phase 3 seront présentées pour la première fois durant la séance scientifique plénière, en partenariat avec Seattle Genetics. Les données principales d'ÉCHELON-1, publiées en juin 2017, indiquent que l'essai a atteint son critère principal d'amélioration statistiquement significative au niveau de la survie sans progression (SSP) modifiée par rapport au groupe de contrôle. Le taux de SSP modifiée pour les patients du groupe ADCETRIS est de 82,1 pour cent comparé à 77,2 pour cent dans le groupe de contrôle (HR=0,770; value-p=0,035). Le profil d'innocuité de l'ADCETRIS+AVD dans l'essai ÉCHELON-1 est cohérent avec celui connu pour les composants d'agent unique du régime. Les analyses mises à jour des données d'ALCANZA de Phase 3 seront également présentées, indiquant que les données à plus long terme ont continué de montrer un avantage clinique significatif pour l'ADCETRIS par rapport au choix du chercheur pour le méthotrexate ou le bexarotène.

Takeda présentera aussi des données pour faire avancer la compréhension des expériences dans le monde réel par rapport aux expériences d'essais cliniques sur le myélome multiple, ainsi que des données sur l'efficacité et l'innocuité d'un traitement de maintien à long terme au NINLARO^® (ixazomib) chez les patients atteints de myélome multiple récemment diagnostiqué et ne recevant pas de greffe de cellules souches. En outre, la société présentera des données à cinq ans sur l'étude pivot PACE de Phase 2 sur l'ICLUSIG^® (ponatinib) et les conclusions de la recherche expérimentale sur le TAK-659 pour le lymphome non hodgkinien et la leucémie myéloïde aiguë.

Onze abstracts sponsorisés par Takeda ont été acceptés pour présentation lors de l'Assemblée 2017 de l'ASH :

Note: les horaires sont tous à l'heure normale de l'Est (HNE/EST)

ADCETRIS (brentuximab vedotin) :

• Le brentuximab vedotin plus doxorubicin, vinblastine, dacarbazine (A+AVD) comme thérapie de première intention démontre une survie sans progression modifiée supérieure par rapport à l'ABVD chez les patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) de stade III ou IV non traité prédédemment: étude ÉCHELON-1 de Phase 3 . Séance scientifique plénière. Dimanche 10 décembre 2017, 14h00 - 16h00 (Georgia World Congress Center, bâtiment C, niveau 1, hall C2-C3).
• Analyses mises à jour de l'étude internationale ALCANZA de Phase 3 ouverte et randomisée : preuve à long terme de la supériorité du brentuximab vedotin par rapport au méthotrexate ou au bexarotène pour le lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30 positif. Abstract 1509. Samedi 9 décembre 2017, 17h30 - 19h30 (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).
• Préférences des patients et des médecins pour le traitement de première intention contre le lymphome hodgkinien avancé en Allemagne, en France et au Royaume-Uni. Abstract 4082. Lundi 11 décembre 2017, 18h00 - 20h00. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).

Myélome multiple/NINLARO (ixazomib) :

• Efficacité et innocuité du traitement de maintien à long terme à l'ixazomib chez les patients atteints de myélome multiple récemment diagnostiqué (MMRD) et ne recevant pas de greffe : analyse intégrée de quatre études de Phase 1/2. Abstract 902. Présentation orale. Lundi 11 décembre 2017, 18h30 (Georgia World Congress Center, bâtiment C, niveau 1, hall C4).
• Données de monde réel et d'essais cliniques pour le myélome multiple récidivant/réfractaire (MMRR): évaluation de la durée du traitement et comparaison de l'efficience et de l'efficacité. Abstract 3149. Dimanche 10 décembre 2017, 18h00 - 20h00. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).
• Durée du traitement (DdT) et Délai avant le prochain traitement (DAPT) pour des combinaisons de bortezomib, carfilzomib et ixazomib avec du lénalidomide/de la dexaméthasone (VRd, KRd, IRd) chez les patients (pts) atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire (MMRR) : pratique clinique aux États-Unis par rapport aux expériences en essais cliniques. Abstract 1818. Samedi 9 décembre 2017, 17h30 - 19h30. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).
• Coûts associés à la perte de productivité chez les patients américains atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué suivant une chimiothérapie orale en comparaison avec une chimiothérapie injectable. Abstract 3423. Dimanche 10 décembre 2017, 18h00 - 20h00. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).

ICLUSIG (ponatinib)

• Efficacité et innocuité du ponatinib pour la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) en fonction de la portée du traitement avec l'administration antérieure d'inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) : résultats finaux (5 ans) de l'étude PACE. Abstract 1617. Samedi 9 décembre 2017, 17h30 - 19h30. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).
• Manifestations artérielles oblitérantes (MAO) dans l'essai PACE de Phase 2 sur le ponatinib: mise à jour à 5 ans pour les patients (Pts) suivant des traitements lourds atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC). Abstract 2896. Dimanche 10 décembre 2017, 18h00 - 20h00. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).

Portefeuille de projets :

• Étude de Phase 1 sur le TAK-659, un inhibiteur expérimental réversible double SYK/FLT-3, chez les patients (Pts) atteints de lymphome : résultats mis à jour des groupes à augmentation et à expansion de la dose. Abstract 1554. Samedi 9 décembre 2017, 17h30 - 19h30. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).
• Étude de Phase (ph) 1b/2 sur le TAK-659, un inhibiteur expérimental double FLT-3 et SYK, chez les patients (Pts) atteints de leucémie myélogène récidivant ou réfractaire (LMA R/R). Abstract 2622. Dimanche 10 décembre 2017, 18h00 - 20h00. (Georgia World Congress Center, bâtiment A, niveau 1, hall A2).

Pour de plus amples renseignements, retrouvez le programme de l'ASH ici : https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html

À propos d'ADCETRIS

ADCETRIS® (brentuximab vedotin) est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par protéase à un agent perturbant les microtubules, l'auristatine monométhyle E (MMAE), médicament synthétique utilisant la technologie exclusive de Seattle Genetics. Le CAM emploie un système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour libérer la MMAE lors de l'internalisation dans les cellules cancéreuses CD30+.

ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de mise sur le marché de la Commission européenne en octobre 2012 pour deux indications : (1) pour le traitement des patients adultes atteints de LH CD30+ récidivant ou réfractaire suite à une autogreffe de cellules souches (AGCS), ou suite à au moins deux thérapies antérieures lorsque l'AGCS ou la chimiothérapie multi-agents n'est pas une option de traitement, et (2) pour le traitement des patients adultes atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. En janvier 2016, la Commission européenne a approuvé une variation de Type II pour inclure les données sur le retraitement de patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien ou d'un LAGCs ayant précédemment présenté une réponse à l'ADCETRIS puis ensuite rechuté. En juin 2016, la Commission européenne a prolongé l'actuelle autorisation conditionnelle pour l'ADCETRIS et a homologué l'ADCETRIS pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ présentant un risque accru de récidive ou de progression après une AGCS. ADCETRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché des autorités réglementaires dans 65 pays. Consultez ci-dessous les informations de sécurité importantes.

ADCETRIS est en cours d'évaluation générale dans plus de 45 essais cliniques, y compris l'essai ALCANZA de Phase 3 pour le lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+, et deux études de Phase 3 supplémentaires, une sur le traitement de première intention du lymphome hodgkinien classique (ECHELON-1) et une sur le traitement de première intention des lymphomes à cellules T matures CD30+ (ECHELON-2), ainsi que des essais sur de nombreux autres types d'affectations malignes CD30+.

Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS. Selon les modalités de l'entente de collaboration, Seattle Genetics possède les droits de commercialisation aux États-Unis et au Canada et Takeda possède les droits de commercialisation d'ADCETRIS dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement d'ADCETRIS, à proportions égales, sauf au Japon, où Takeda assume l'entière responsabilité des coûts de développement.

ADCETRIS (brentuximab vedotin), informations importantes de sécurité dans l'Union européenne

CONTRE-INDICATIONS

ADCETRIS est contre-indiqué pour les patients atteints d'hypersensibilité au brentuximab vedotin et à ses excipients. En outre, l'utilisation combinée d'ADCETRIS avec la bléomycine est contre-indiquée car elle provoque une toxicité pulmonaire.

AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX ET PRÉCAUTIONS

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : une réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une LEMP et le décès peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. Il a été rapporté des cas de LEMP chez des patients ayant reçu ADCETRIS après avoir reçu de multiples protocoles de chimiothérapie antérieurs.

Surveiller attentivement les patients pour détecter l'apparition ou l'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, qui pourraient suggérer une LMP. L'évaluation suggérée de la LMP comprend une consultation neurologique, une imagerie par résonance magnétique au gadolinium du cerveau, et une analyse du liquide céphalorachidien pour détecter le virus JC à ADN par réaction en chaîne par polymérase ou une biopsie du cerveau avec confirmation du virus JC. Suspendre la prise d'ADCETRIS si l'on soupçonne une LMP et interrompre le traitement sitôt le diagnostic confirmé.

Pancréatite: des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Les patients doivent être surveillés de près pour vérifier l'apparition ou l'aggravation de douleurs abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë. L'évaluation du patient peut inclure un examen médical, une évaluation en laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase sérique, ainsi qu'une imagerie abdominale comme l'échographie et d'autres mesures diagnostiques appropriées. La prise d'ADCETRIS doit être suspendue pour tout cas suspecté de pancréatite aiguë. La prise d'ADCETRIS doit être arrêtée si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire: des cas de toxicité pulmonaire, dont certains avec une issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu'aucune association causale avec ADCETRIS n'ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes pulmonaires, il convient de faire une évaluation rapide et de traiter ceux-ci de manière appropriée.

Infections graves et opportunistes: des infections graves telles la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la septicémie/le choc septique (y compris des cas mortels) et le zona, ainsi que des infections opportunistes comme la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement pour vérifier l'apparition possible d'infections graves ou opportunistes.

Réactions liées à la perfusion: des réactions liées à la perfusion, immédiates et retardées, ainsi que des cas d'anaphylaxie, sont survenus avec ADCETRIS. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après une perfusion. Si une anaphylaxie se manifeste, l'administration d'ADCETRIS doit être interrompue immédiatement et de manière permanente, et un traitement médical approprié doit être administré. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. La perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après disparition des symptômes. Les patients ayant subi une réaction liée à la perfusion antérieure doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus graves chez les patients ayant des anticorps contre ADCETRIS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT): une incidence de syndrome de lyse tumorale a été signalée au cours d'un traitement par ADCETRIS. Les patients présentant une tumeur à prolifération rapide et une charge tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Surveiller attentivement ces patients et appliquer les meilleures pratiques médicales.

Neuropathie périphérique (NP) : un traitement à l'ADCETRIS peut provoquer une neuropathie périphérique, sensorielle ou motrice. Une neuropathie périphérique provoquée par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la plupart des cas. Surveiller attentivement les patients pour détecter des symptômes de neuropathie périphérique, tels une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. En cas d'apparition ou d'aggravation de la neuropathie périphérique, envisager de retarder une prise, de réduire les doses ou d'interrompre la prise d'ADCETRIS.

Toxicités hématologiques : une anémie de niveau 3 ou 4, une thrombocytopénie, et une neutropénie prolongée (une semaine ou plus) de niveau 3 ou 4 peuvent se produire au cours d'un traitement par ADCETRIS. Effectuer un hémogramme complet avant l'administration de chaque dose.

Neutropénie fébrile : une incidence de neutropénie fébrile a été signalée. Surveiller attentivement les patients pour détecter des signes de fièvre et appliquer les meilleures pratiques médicales si une neutropénie fébrile se développe.

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) : une incidence de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (TEN) a été signalée avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. En cas de SJS ou de TEN, interrompre le traitement à l'ADCETRIS et administrer un traitement médical adapté.

Complications gastro-intestinales : des complications gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées ; elles incluent des cas d'occlusion intestinale, d'iléus, d'entérocolite, de colite neutropénique, d'érosion, d'ulcère, de perforation et d'hémorragie. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes gastro-intestinaux, il convient de réaliser une évaluation rapide et de les traiter de manière appropriée.

Hépatotoxicité : des élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ont été signalées. Des cas graves d'hépatotoxicité, notamment avec des issues fatales, se sont également produits. Tester la fonction hépatique avant d'entamer le traitement et effectuer une surveillance de routine des patients recevant ADCETRIS. Les patients présentant une hépatotoxicité peuvent nécessiter un report, une modification de dose ou l'abandon d'ADCETRIS.

Hyperglycémie : une incidence d'hyperglycémie a été signalée durant les essais chez les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédents de diabète sucré. Surveiller toutefois attentivement le glucose sérique de tout patient souffrant d'un événement d'hyperglycémie. Administrer un traitement anti-diabétique le cas échéant.

Insuffisance rénale et hépatique : Nous possédons une expérience limitée de ce traitement chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée par une insuffisance rénale grave, une insuffisance hépatique et par des concentrations faibles d'albumine sérique. La dose initiale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale grave est de 1,2 mg/kg par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes toutes les 3 semaines. Surveiller attentivement les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique pour détecter les événements indésirables.

Teneur en sodium des excipients : ce médicament contient une teneur maximale de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. Prendre en compte cette teneur pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.

INTERACTIONS
Les patients recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie et doivent être étroitement surveillés. L'administration conjointe d'ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition plasmatique d'ADCETRIS, mais il est apparu qu'elle réduisait les concentrations plasmatiques des métabolites MMAE ayant pu être analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l'exposition à des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4.

GROSSESSE : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant le traitement par ADCETRIS et jusqu'à 6 mois après celui-ci. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation d'ADCETRIS chez la femme enceinte. Cependant, des études réalisées sur des animaux ont démontré une toxicité reproductive. Ne pas utiliser ADCETRIS pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques pour le f½tus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être informée clairement des risques potentiels pour le f½tus.

LACTATION (allaitement) : Il n'existe pas de données sur l'excrétion éventuelle d'ADCETRIS ou de ses métabolites dans le lait maternel humain. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc être exclu. En raison de ce risque potentiel, la décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/renoncer au traitement par ADCETRIS.

FERTILITÉ : Dans des études non-cliniques, le traitement par ADCETRIS a présenté une toxicité testiculaire, susceptible d'altérer la fertilité masculine. Il est conseillé aux hommes traités par ce médicament de ne pas avoir d'enfant au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables graves ont été les suivantes : pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, céphalée, neutropénie, thrombocytopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, pyrexie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.

Dans les études cliniques portant sur ADCETRIS, les réactions indésirables très courantes (>=1/10) étaient les suivantes : infections, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, neutropénie périphérique sensorielle et motrice, toux, dyspnée, diarrhée, nausée, vomissements, constipation, douleurs abdominales, alopécie, prurit, myalgie, arthralgie, fatigue, frissons, pyrexie, réactions liées à la perfusion et perte de poids. Les réactions indésirables courantes (>=1/100 à <1/10) étaient : septicémie/choc septique, herpès zoster, pneumonie, herpès simplex, anémie, thrombocytopénie, hyperglycémie, vertiges, polyneuropathie démyélinisante, élévations des concentrations d'ALT/AST, éruptions cutanées et douleurs dorsales.

Informations importantes de sécurité relatives à ADCETRIS (brentuximab vedotin) aux États-Unis

ENCADRÉ DE MISE EN GARDE
MISE EN GARDE SUR LA LEUCOENCÉPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP): une infection au virus JC provoquant une LEMP et la mort peut se produire chez les patients traités à l'ADCETRIS.

Contre-indication
Administration concomitante d'ADCETRIS avec du bléomycine, en raison d'une toxicité pulmonaire (ex. infiltration et/ou inflammation interstitielle).

Avertissements et précautions

• Neuropathie périphérique (NP) : ADCETRIS cause une neuropathie périphérique de type avant tout sensoriel. Des cas de NP motrice ont également été rapportés. Une NP induite par l'ADCETRIS est cumulative. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l'apparition de symptômes tels que l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou des faiblesses. Modifier les doses en fonction.
• Anaphylaxie et réactions liées à la perfusion : des réactions liées à la perfusion, y compris l'anaphylaxie, ont été constatées avec l'ADCETRIS. Surveiller les patients pendant une perfusion. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. Si une anaphylaxie se manifeste, interrompre immédiatement et définitivement la perfusion, et administrer un traitement médical approprié. Les patients ayant subi une réaction liée à une précédente perfusion doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. La prémédication peut se faire avec de l'acétaminophène, un antihistaminique, et un corticostéroïde.
• Toxicités hématologiques : ADCETRIS est susceptible de provoquer une neutropénie grave prolongée (>=1 semaine) et une thrombocytopénie ou une anémie de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile a été signalée avec l'ADCETRIS. La numération sanguine complète doit être contrôlée avant l'administration de chaque dose d'ADCETRIS. Envisager un monitoring plus fréquent pour les patients présentant une neutropénie de grade 3 ou 4. Surveiller la température des patients. Si une neutropénie de grade 3 ou 4 se développe, envisager un report, une réduction, l'arrêt ou une prophylaxie par G-CSF avec des doses ultérieures.
• Infections graves et opportunistes : des infections telles que la pneumonie, la bactériémie, la septicémie ou le choc septique (y compris des cas mortels) ont été signalées chez les patients traités à l'ADCETRIS. Surveiller de près les patients durant le traitement pour détecter d'éventuelles infections bactérienne, fongique ou virale.
• Syndrome de lyse tumorale : les patients avec une tumeur proliférant rapidement ou une masse tumorale importante doivent être surveillés de près.
• Toxicité accrue en présence d'une insuffisance rénale grave : la fréquence d'effets indésirables >= au grade 3 et de décès était plus élevée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave, en comparaison avec les patients présentant une fonction rénale normale. Éviter l'utilisation avec les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• Toxicité accrue en présence d'insuffisance hépatique modérée ou grave : la fréquence d'effets indésirables >= au grade 3 et de décès était plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, en comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale. Éviter l'utilisation avec les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave..
• Hépatotoxicité: des cas graves, dont certains avec une issue fatale, sont survenus chez les patients traités à l'ADCETRIS. Les cas étaient cohérents avec les lésions hépatocellulaires, y compris les élévations de la transaminase et/ou de la bilirubine, et se sont produits après la première dose d'ADCETRIS ou à la réexposition. Une maladie du foie préexistante, un niveau de base élevé des enzymes hépatiques, et la prise concomitante de médicaments peuvent augmenter le risque. Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine. L'apparition, aggravation ou récidive de l'hépatotoxicité peut nécessiter un report, une modification du dosage ou l'arrêt de la prise d'ADCETRIS.
• LEMP: une infection au virus JC débouchant sur une LEMP et un décès a été signalée chez les patients traitées à l'ADCETRIS. La première apparition de symptômes s'est produite à divers stades de l'initiation du traitement par ADCETRIS, certains cas se produisant dans les 3 mois après l'exposition initiale. Parmi les autres facteurs contributifs autres que l'ADCETRIS figurent des traitements antérieurs et une maladie sous-jacente qui pourrait provoquer une immunosuppression. Envisager un diagnostic de LEMP chez les patients présentant une apparition de signes et symptômes d'anomalies du système nerveux central. Interrompre la prise d'ADCETRIS en cas de LEMP suspectée, et abandonner la prise d'ADCETRIS si la LEMP est confirmée.
• Toxicité pulmonaire : des manifestations de toxicité pulmonaire non infectieuse ont été constatées, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle, et de syndrome de détresse respiratoire aiguë, certains avec des issues fatales. Surveiller les patients pour détecter d'éventuels signes et symptômes, y compris la toux ou la dyspnée. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes pulmonaires, interrompre la prise d'ADCETRIS durant l'évaluation et jusqu'à amélioration des symptômes.
• Réactions dermatologiques graves : des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), y compris avec des issues fatales, ont été signalés avec l'ADCETRIS. En cas de SSJ ou de NET, arrêter la prise d'ADCETRIS et administrer des soins médicaux appropriés.
• Complications gastro-intestinales : des complications gastro-intestinales graves et fatales, y compris des cas de perforation, hémorragie, érosion, ulcère, occlusion intestinale, entérocolite, colite neutropénique, et iléus ont été signalées chez les patients traités à l'ADCETRIS. Un lymphome préexistant et impliquant la région gastro-intestinale peut augmenter le risque de perforation. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes gastro-intestinaux, effectuer une évaluation diagnostique rapide et traiter de manière adaptée.
• Toxicité embryonnaire et f½tale : sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux, l'ADCETRIS peut nuire au f½tus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le f½tus et éviter la grossesse durant un traitement à l'ADCETRIS et pendant au moins 6 mois après la dose finale d'ADCETRIS.

Réactions indésirables les plus courantes (>= 20 %)
LH classique récidivant et LAGCs récidivant : neutropénie, neuropathie sensorielle périphérique, fatigue, nausée, anémie, infection des voies respiratoires supérieures, diarrhée, pyrexie, éruption cutanée, thrombocytopénie, toux et vomissement.

LH classique post consolidation auto-GHSC : neutropénie, neuropathie sensorielle périphérique, thrombocytopénie, anémie, infection des voies respiratoires supérieures, fatigue, neuropathie motrice périphérique, nausée, toux et diarrhée.

Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4, ou d'inhibiteurs de P-gp, est susceptible d'affecter l'exposition à l'auristatine monométhyle E (AMME).

Utilisation dans des populations spécifiques
Insuffisance hépatique modérée ou grave, ou insuffisance rénale grave : l'exposition à l'AMME et les réactions indésirables sont accrues. Éviter l'utilisation.

Conseiller aux hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant et pendant au moins 6 mois après la dose finale du traitement à l'ADCETRIS.

Conseiller aux patients de signaler immédiatement toute grossesse et d'éviter d'allaiter pendant la prise d'ADCETRIS.

Pour des informations importantes de sécurité complémentaires, y compris l'AVERTISSEMENT encadré, veuillez vous référer aux informations de prescription complètes relatives à l'ADCETRIS à l'adresse ou .

À propos des capsules de NINLARO^® (ixazomib)

NINLARO^® (ixazomib) est un inhibiteur oral du protéasome qui fait également l'objet d'études dans le continuum des cadres de traitement du myélome multiple, ainsi que de l'amylose (AL) à chaînes légères systémique. Ce fût le premier inhibiteur oral du protéasome à faire l'objet d'essais cliniques de phase 3 et à bénéficier d'une homologation. NINLARO a été approuvé par l'Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») en novembre 2015 suite à un examen prioritaire. Aux États-Unis, NINLARO (ixazomib) est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.

L'ixazomib a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe pour le myélome multiple en 2011, et pour l'amylose AL en 2012. L'ixazomib a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour l'amylose (AL) à chaînes légères systémique récidivante ou réfractaire en 2014.

TOURMALINE, le programme complet de développement clinique de l'ixazomib, renforce l'engagement continu de Takeda à mettre au point des thérapies innovantes pour les personnes souffrant d'un myélome multiple à travers le monde et les professionnels de la santé qui les traitent. TOURMALINE inclut au total six essais pivots en cours - cinq, qui ensemble étudient chaque population majeure de patients atteints de myélome multiple, et un concernant l'amylose à chaînes légères :

• TOURMALINE-MM1, qui étudie l'ixazomib en comparaison avec un placebo, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple récidivant et/ou réfractaire
• TOURMALINE-MM2, qui étudie l'ixazomib en comparaison avec un placebo, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
• TOURMALINE-MM3, qui étudie l'ixazomib en comparaison avec un placebo comme traitement de maintien chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué après un traitement d'induction et une autogreffe de cellules souches (AGCS)
• TOURMALINE-MM4, qui étudie l'ixazomib en comparaison avec un placebo comme traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et n'ayant pas subi d'AGCS ; des patients sont actuellement recrutés dans le cadre de cette étude
• TOURMALINE-AL1, qui étudie l'ixazomib combiné à la dexaméthasone, en comparaison avec une sélection de schémas thérapeutiques au choix du médecin chez des patients atteints d'amylase AL récidivante ou réfractaire ; des patients sont actuellement recrutés dans le cadre de cette étude
• TOURMALINE-MM5, qui étudie l'ixazomib combiné à la dexaméthasone, en comparaison avec le pomalidomide combiné à la dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire et qui sont devenus résistants au lénalidomide

Outre le programme TOURMALINE, l'ixazomib est évalué dans le cadre de multiples combinaisons thérapeutiques destinées à diverses populations de patients, dans des études initiées par des chercheurs du monde entier.

Capsules de NINLARO^TM (ixazomib) : informations globales importantes relatives à la sécurité

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Thrombocytopénie : des cas de thrombocytopénie ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 14 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement) avec des nadirs de plaquettes survenant généralement entre le 14e jour et le 21e jour de chaque cycle de 28 jours et retour au niveau de départ avant le début du cycle suivant. La thrombocytopénie n'a pas provoqué d'augmentation des épisodes hémorragiques ou des transfusions de plaquettes. Lors d'un traitement par NINLARO, contrôler la numération plaquettaire au moins une fois par mois et envisager un contrôle plus fréquent lors des trois premiers cycles. Gérer les écarts par des modifications de la posologie et des transfusions de plaquettes conformément aux directives médicales standard.

Toxicités gastro-intestinales : des cas de toxicités gastro-intestinales ont été signalés dans les traitements NINLARO et placebo, notamment la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), les nausées (26 % contre 21 %) et les vomissements (22 % contre 11 %), exigeant occasionnellement le recours à des médicaments anti-diarrhéiques et antiémétiques, accompagnés de soins de soutien.

Neuropathie périphérique : des cas de neuropathie périphérique ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 21 % dans les traitements NINLARO et placebo, respectivement). L'effet indésirable le plus fréquemment signalé était la neuropathie périphérique sensorielle (19 % et 14 % dans les traitements NINLARO et placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique n'a été fréquemment signalée dans aucun des deux traitements (< 1 %). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.

¼dème périphérique : des cas d'½dème périphérique ont été signalés avec NINLARO (25 % contre 18 % dans les traitements NINLARO et placebo, respectivement). Évaluer les causes sous-jacentes chez les patients et prodiguer des soins de soutien si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon ses informations de prescription ou celle de NINLARO en cas de symptômes graves.

Réactions cutanées : des réactions cutanées sont survenues chez 19 % des patients dans le traitement NINLARO, contre 11 % des patients traités par placebo. Le type d'éruption cutanée le plus couramment signalé dans les deux traitements était l'éruption maculopapulaire et maculaire. Gérer les éruptions cutanées en prodiguant des soins de soutien, en modifiant la posologie ou en suspendant le traitement.

Hépatotoxicité : de rares cas de lésions hépatiques, de lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse ont été signalés avec NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster la dose en cas de symptômes de grade 3 ou 4.

Grossesse : NINLARO peut nuire au f½tus. Conseiller aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives durant le traitement et pendant les 90 jours suivant la prise de la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant un traitement par NINLARO, en raison des risques potentiels pour le f½tus. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire.

Allaitement : on ignore si NINLARO ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des effets indésirables potentiels pouvant se produire chez les enfants allaités, l'allaitement doit par conséquent être interrompu.

POPULATIONS SPÉCIFIQUES
Insuffisance hépatique: réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale : réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse. NINLARO n'est pas dialysable, il peut par conséquent être administré sans tenir compte du calendrier de dialyse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et de NINLARO n'est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (>= 20 %) dans le traitements NINLARO et plus courants que dans le traitement par placebo étaient la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l'½dème périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11 %) et les dorsalgies (21 % contre 16 %). Les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des patients incluaient la thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments a été interrompu chez <= 1 % des patients suivant le traitement NINLARO.

Pour le résumé des caractéristiques produit dans l'Union européenne :
Pour les renseignements posologiques aux États-Unis : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Pour la monographie du produit au Canada : http://www.takedacanada.com/ninlaropm

À propos des comprimés d'ICLUSIG® (ponatinib)

ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase. La principale cible de l'ICLUSIG est la protéine BCR-ABL, une tyrosine kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG a été conçu à l'aide de la plateforme de conception informatique et structurale de médicaments d'ARIAD, spécifiquement pour inhiber l'activité de la protéine BCR-ABL. ICLUSIG cible non seulement la protéine BCR-ABL native mais également ses isoformes qui portent des mutations entraînant une résistance au traitement, y compris la mutation T315I, qui a été associée à une résistance à d'autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a reçu une autorisation totale de la FDA en novembre 2016, est également homologué dans l'Union européenne, en Australie, en Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.

Aux États-Unis, l'ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase indiqué pour le :

• Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, ou de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+) pour laquelle aucun autre traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) n'est indiqué.
• Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique T315I positive (phase chronique, phase accélérée ou phase blastique) ou de LLA Ph+ T315I-positive.

Restrictions d'utilisation :

ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT LA SÉCURITÉ AUX ÉTATS-UNIS

Sur la base de l'analyse de suivi de Phase 2 d'une durée de 48 mois (N=449), sauf mention contraire

MISE EN GARDE: OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde encadrée.

• Des occlusions artérielles ont été observées chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG® (ponatinib), incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des grosses artères du cerveau, de maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un facteur de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de moins de 50 ans. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par ICLUSIG en cas d'occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d'ICLUSIG doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu'il représente.
• Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l'interruption de la prise d'ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
• Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par ICLUSIG en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par ICLUSIG si l'on soupçonne une hépatotoxicité.

Mises en garde et précautions

Occlusions artérielles : chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG dans les essais de phases 1 et 2, des occlusions artérielles ont été observées, y compris des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique grave. Dans l'essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou cérébrovasculaire (9 %); certains patients ont subi plus d'un type d'événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition d'événements d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique a été de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l'hypertension, l'hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d'occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie. Chez les patients que l'on soupçonne de développer des événements d'occlusion artérielle, il convient d'interrompre ou de cesser la prise d'ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse : des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25 sur 449) traités par Iclusig avec un taux d'incidence de 5 % (13 sur 270 LMC-PC), 4 % (3 sur 85 LMC-PA), 10 % (6 sur 62 LMC-PB) et 9 % (3 sur 32 LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer : la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombose veineuse superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d'ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque: des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par ICLUSIG. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du ventricule gauche d'un quelconque grade. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés étaient l'insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection (14 patients chacune; 3 %). Surveiller l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d'ICLUSIG. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité: ICLUSIG peut provoquer une hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès. Une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est survenue chez un patient, une semaine après le début de la prise d'ICLUSIG. Deux autres cas mortels d'insuffisance hépatique aiguë sont à déplorer. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints d'une LMC-PB ou d'une LLA Ph+. Des cas d'hépatotoxicité grave sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 % des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3 ou 4. Les formes d'hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l'ALAT (54 % tous grades confondus, 8 % de grade 3 ou 4, 5 % n'ont pas connu d'inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai médian d'apparition d'une hépatotoxicité était de 3 mois. Surveiller les tests de la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension : une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68 % des patients (306 sur 449) traités par ICLUSIG. Cinquante-trois patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients avec une pression artérielle systolique initiale < 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et gérées durant un traitement par ICLUSIG et il convient de traiter l'hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG si l'hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite : une pancréatite est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités par ICLUSIG. L'incidence d'une élévation de la lipase liée au traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian d'apparition d'une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des 31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux semaines suite à une interruption du traitement ou réduction de dose. Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager une vérification additionnelle de la lipase sérique chez les patients avec des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager de reprendre la prise d'ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 x la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée: lors d'un essai clinique prospectif et randomisé sur le traitement de première intention de la LMC en phase chronique (PC) chez des patients nouvellement diagnostiqués, une dose quotidienne de 45 mg d'ICLUSIG en agent unique a multiplié par deux le risque d'effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d'imatinib en agent unique. La durée médiane d'exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L'essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe Iclusig que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par Iclusig ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d'hépatotoxicité, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie : des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Au total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement de neuropathie périphérique d'un grade quelconque (2 %, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l'hypoesthésie (3 %, 15 sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire (2 %, 10 sur 449) et l'hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une neuropathie crânienne s'est développée chez 2 % des patients (10 sur 449) traités par Iclusig (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l'affection s'est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26 % d'entre eux (23 sur 90). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie tels l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager d'interrompre le traitement par ICLUSIG et surveiller l'apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d'½dème maculaire, d'occlusion veineuse rétinienne et d'hémorragie rétinienne, sont survenus chez 2 % des patients traités par ICLUSIG. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un ½dème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision trouble s'est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d'½dème périorbital, de blépharite, de glaucome, d'½dème des paupières, d'hyperémie oculaire, d'iritis, d'iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie : des hémorragies graves, dont certaines mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449) traités par ICLUSIG. Des événements hémorragiques sont survenus chez 28 % des patients (124 sur 449). L'incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur 449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients avec une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d'ICLUSIG en cas d'hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique : des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par ICLUSIG. Un cas d'½dème cérébral s'est avéré mortel. Parmi les événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent : l'épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l'épanchement péricardique (4 sur 449, 1 %) et l'½dème périphérique (2 sur 449, < 1 %).

Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31 % des patients. Les événements de rétention hydrique les plus courants ont été l'½dème périphérique (17 %), l'épanchement pleural (8 %), l'épanchement péricardique (4 %) et l'½dème périphérique (3 %).

Surveiller l'apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques : des arythmies sont survenues chez 19 % des patients (86 sur 449) traités par ICLUSIG, parmi lesquelles 7 % (33 sur 449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d'origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86) de l'ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 sur 449) traités par ICLUSIG.

Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante - sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d'arythmie de grade 3 ou 4 incluent des cas de syncope (9 patients ; 2,0 %), de tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, le flutter auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire, la tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, la perte de connaissance et une dysfonction du n½ud sinusal (1 patient chacun, 0,2 %). Pour 27 patients, l'événement a conduit à une hospitalisation.

Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges), interrompre la prise d'ICLUSIG et procéder à une évaluation.

Myélosuppression : une myélosuppression a été signalée comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449) traités par Iclusig et une myélosuppression de grade 3/4 est survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L'incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.

Une myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) a été observée tôt dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois (durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une numération sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale: deux patients (< 1 %, un patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par Iclusig ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d'acide urique avant de commencer un traitement par ICLUSIG.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR): des cas post-commercialisation de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR -- également appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR]) ont été signalés chez des patients traités par ICLUSIG. Le SLEPR est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vision et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué, interrompre le traitement par ICLUSIG et ne le reprendre qu'après résolution de l'événement et seulement si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SLEPR.

Cicatrisation des plaies compromise et perforation gastro-intestinale : ICLUSIG pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au moins une semaine avant la date prévue d'une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s'est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-f½tale : sur la base de son mécanisme d'action et des résultats d'études réalisées sur des animaux, ICLUSIG peut nuire au f½tus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides durant l'organogenèse a causé des effets néfastes sur le développement à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le f½tus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose.

Effets indésirables

Effets indésirables les plus courants : globalement, les effets indésirables non hématologiques les plus courants (>= 20 %) étaient les douleurs abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les céphalées, la peau sèche, la fatigue, l'hypertension, la pyrexie, l'arthralgie, les nausées, la diarrhée, une élévation de la lipase, les vomissements, la myalgie et des douleurs aux extrémités. Parmi les effets indésirables hématologiques figurent la thrombocytopénie, l'anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Interactions médicamenteuses

Puissants inhibiteurs du CYP3A: éviter l'utilisation concomitante d'ICLUSIG, ou réduire la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.

Puissants inducteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante.

Utilisation chez des populations spécifiques

Femmes et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au f½tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller aux femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose. Le ponatinib est susceptible d'altérer la fertilité chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles. Rechercher une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.

Allaitement : conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la prise de la dernière dose.

Pour les renseignements posologiques aux États-Unis : http://www.iclusig.com/pi

À propos de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited est une société pharmaceutique mondiale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l'oncologie, de la gastroentérologie et du système nerveux central, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses nouveaux produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que sa présence sur les marchés émergents, stimulent la croissance de Takeda. Plus de 30 000 employés de Takeda s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec nos partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus amples informations, visitez http://www.takeda.com/news.

De plus amples informations à propos de Takeda sont disponibles sur le site Internet de la société, www.takeda.com, et des informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque de l'unité commerciale mondiale d'oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site, www.takedaoncology.com.

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