La structure du recepteur du glucagon offre de nouvelles possibilites dans la decouverte de medicaments pour traiter le diabete de type 2

- La structure complexe d'un recepteur couple aux proteines G (RCPG) de classe B lie a un analogue de son ligand endogene suscite un nouvel enthousiasme dans la recherche sur le RCPG

SHANGHAI, 4 janvier 2018 /PRNewswire/ -- Les recepteurs couples aux proteines G (RCPG) de classe B exercent une action essentielle dans l'homeostasie hormonale et sont des cibles therapeutiques importantes pour une variete de maladie, y compris les troubles metaboliques tels que le diabete de type 2. Ces recepteurs consistent en un domaine extracellulaire (DEC) et un domaine transmembranaire (DTM), qui doivent tous deux requis interagir avec leurs ligands de peptide cognats et reguler la transduction des signaux en aval.

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L'activation du recepteur du glucagon humain (GCGR) par son ligand glucagon endogene declenche la liberation de glucose du foie durant le jeune, et est donc une cible medicamenteuse potentielle pour le type 2 diabetes.

Recemment, des scientifiques du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de l'Academie des Sciences de Chine, en collaboration avec plusieurs groupes bases en Chine, au Danemark, au Canada et aux Etats-Unis, ont determine la structure cristalline du GCGR en complexe avec un analogue du glucagon, NNC1702. Cette structure revele, pour la premiere fois, les details moleculaires d'un RCPG de classe B se liant a son ligand peptide a haute resolution et divulgue de facon inattendue la complexite structurelle qui gouverne l'activation du recepteur, etendant ainsi considerablement la comprehension de la transduction de signaux RCPG de classe B. L'etude a ete publiee dans Nature. Texte integral de l'article https://www.nature.com/articles/nature25153 [https://www.nature.com/articles/nature25153]

La decouverte la plus excitante de cette etude est que la region du lieur reliant le DEC et le DTM au recepteur, appelee la " tige ", et la premiere boucle extracellulaire subissent des modifications conformationnelles significatives entrainant un changement marque dans l'orientation relative entre le DEC et le DTM du recepteur pour faciliter la liaison de peptide et initier l'activation du recepteur. En outre, la tige peut moduler l'activite du recepteur en facilitant les mouvements conformationnels du DTM recepteur.

Les chercheurs ont realise une serie d'etudes fonctionnelles utilisant des techniques telles que la liaison concurrentielle avec le ligand, la signalisation cellulaire, les simulations de dynamique moleculaire et la spectroscopie a double resonance electron-electron. Les resultats appuient la structure RCPG et confirment les alterations conformationnelles du recepteur dans differents etats fonctionnels.

" La structure GCGR nouvellement resolue nous aide a comprendre les mecanismes de reconnaissance des signaux des RCPG de classe B, mais fournissent aussi le modele le plus precis a ce jour pour la conception de medicaments ciblant GCGR, ce qui offre de nouvelles possibilites en termes de decouverte de medicaments dans le traitement du diabetes de type 2 ", a declare Dr. WU Beili, leader de l'equipe et professeur au SIMM.

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