Les structures du récepteur Y1 du neuropeptide Y offrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments contre l'obésité
Les structures du récepteur Y1 du neuropeptide Y offrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments contre l'obésité
- Les structures du récepteur Y(1)R du neuropeptide Y révèlent des mécanismes de reconnaissance de médicaments
SHANGHAI, 19 avril 2018 /PRNewswire/ -- L'obésité représente une préoccupation importante de santé publique. Chaque année, des millions de personnes meurent de troubles en relation avec l'obésité, comme le diabète et les maladies cardiovasculaires. Le neuropeptide Y (NPY) est le plus puissant stimulant de la prise de nourriture et son effet est modulé essentiellement par le récepteur Y(1) (Y(1)R). Le Y(1)R sert ainsi de cible importante pour les médicaments dans le cas de nombreuses maladies humaines telles que l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. L'utilisation clinique de ligands du Y(1)R a néanmoins été entravée par un manque de puissance et de sélectivité, une pénétration faible dans le cerveau ou bien une absence de biodisponibilité par voie orale.
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Des scientifiques de l'Institut des sujets médicaux de Shanghai (SIMM, Shanghai Institute of Materia Medica) et de l'Académie chinoise des sciences (CAS, Chinese Academy of Sciences), en collaboration avec plusieurs groupes basés en Allemagne, aux États-Unis, en Chine et en Suède viennent récemment de déterminer les structures atomiques en haute résolution du lien du Y(1)R humain sur deux antagonistes de structures différentes, l'UR-MK299 et le BMS-193885. Ceci a permis d'établir une carte moléculaire détaillée du Y(1)R et a apporté un éclairage inestimable sur la compréhension de la pharmacologie du récepteur du NPY. Cette étude a récemment été publiée dans Nature.
Les structures du Y(1)R révèlent pour la première fois les détails moléculaires d'un récepteur du NPY lié à son ligand au niveau atomique, et elles fournissent un modèle précis pour la conception de médicaments ciblant le Y(1)R. De telles structures combinées avec des études de mutagenèse, de liaison de ligands et de signalisation permettent d'élucider les modes de liaison du Y(1)R sur divers antagonistes, ainsi que les mécanismes moléculaires de sélectivité des ligands dans les différents récepteurs du NPY. Ces découvertes offrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments contre l'obésité.
En se basant sur la structure du Y(1)R, les chercheurs ont effectué des études complètes notamment de mutagenèse complémentaire, de signalisation cellulaire, de résonance magnétique nucléaire, d'amarrage moléculaire et de photoréticulation. Les résultats apportent des perspectives approfondies sur le comportement de liaison du NPY agoniste endogène sur Y(1)R et il a été possible d'identifier pour la première fois un élément critique pour la sélectivité du récepteur Y(1)R comme le site de liaison de la terminaison N du NPY. Cette mise à jour sur le Y(1)R étend notre compréhension de la transduction du signal du récepteur du NPY, et elle pose les bases en vue de découvertes de médicaments reposant sur la structure et ciblant ce récepteur important au point de vue physiologique.
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