Un premier essai contrôlé randomisé dans le domaine de l'hypertension porto-pulmonaire montre qu'OPSUMIT® (macitentan) améliore nettement la résistance vasculaire pulmonaire par rapport à un placebo

L'essai PORTICO a montré que chez les patients atteints d'hypertension porto-pulmonaire, l'innocuité du macitentan, y compris le profil d'innocuité hépatique, était cohérente avec celle observée dans les précédents essais cliniques

Un premier essai contrôlé randomisé dans le domaine de l'hypertension porto-pulmonaire montre qu'OPSUMIT® (macitentan) améliore nettement la résistance vasculaire pulmonaire par rapport à un placebo

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Actelion Pharmaceuticals Ltd, l'une des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson, a annoncé les résultats du premier essai contrôlé randomisé pour l'hypertension porto-pulmonaire (HPP), qui ont montré qu'OPSUMIT® (macitentan) avait permis d'améliorer considérablement la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport au placebo, satisfaisant ainsi le critère d'évaluation principal de l'étude. Ayant fait l'objet d'une présentation orale de dernière minute à l'occasion de la réunion de la Société respiratoire européenne en France, PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIthmaCitentan - a randOmized clinical trial - traitement de l'hypertension porto-pulmonaire avec macitentan - un essai clinique randomisé) a montré que l'innocuité du macitentan en cas d'HPP concordait avec celle observée lors de précédents essais cliniques.

L'HPP est une sous-catégorie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP), associée à l'hypertension portale (augmentation de la pression sanguine dans la veine portale)¹ souvent due à une cirrhose². L'HPP est de plus en plus reconnue et les faits suggèrent qu'il s'agit de la quatrième forme la plus courante d'HAP³. Dans de nombreux cas, les patients atteints d'HPP ne sont diagnostiqués que lors d'un examen en vue d'une greffe du foie ; cependant, l'HAP grave est une contre-indication à une greffe du foie du fait d'un pronostic postopératoire défavorable⁴.

« Les conclusions de PORTICO sont pertinentes car, si les patients atteints d'HPP peuvent être traités pour réussir à abaisser la pression et la résistance vasculaires pulmonaires, davantage de patients pourraient être éligibles à une greffe du foie car ils auront potentiellement un meilleur pronostic pour cette intervention chirurgicale », a déclaré le chercheur principal, Olivier Sitbon, DM, PhD, professeur de médecine respiratoire à l'Université Paris-Sud. « Le fait que le profil d'innocuité hépatique du macitentan chez les patients atteints d'HPP soit conforme avec celui observé lors des précédents essais est particulièrement rassurant, car les patients souffrant d'HPP sont généralement exclus des essais cliniques pour l'HAP pour des raisons de sécurité. »

Les données étayant l'utilisation de thérapies HAP en cas d'HPP sont extrêmement limitées et proviennent essentiellement d'études ouvertes monocentriques^5-7. À ce jour, aucun des traitements homologués pour l'HAP n'a montré une capacité à améliorer l'hémodynamique cardio-pulmonaire en cas d'HPP dans un essai clinique contrôlé randomisé.

Dans l'essai PORTICO⁸, les patients ont été randomisés pour recevoir 10 mg de macitentan (n=43) ou un placebo (n=42) une fois par jour. Après 12 semaines de traitement, le macitentan a permis d'améliorer significativement la RVP (critère d'évaluation principal satisfait, 35 % de réduction par rapport au placebo, p<0,0001), la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm ; le macitentan a permis de réduire la PAPm de 5,99 mm Hg par rapport au placebo, p<0,0001) et l'index cardiaque (le macitentan a permis d'augmenter l'index cardiaque de 0,52 l/min/m² par rapport au placebo, p=0,0009)⁹.

Il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes sous macitentan et sous placebo pour la distance franchie à l'épreuve de marche de six minutes ou la classe fonctionnelle (CF) de l'OMS. Les effets indésirables les plus courants (macitentan comparativement au placebo) ont été l'½dème périphérique (25,6 contre 11,9 %) et les maux de tête (16,3 contre 16,7 %)⁹.

OPSUMIT est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline actif par voie orale, actuellement homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement de l'HAP^10,11.

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Remarques à l'attention du rédacteur

À PROPOS DE L'HYPERTENSION PORTO-PULMONAIRE (HPP)

L'HPP est une forme d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) associée à l'hypertension portale avec ou sans maladie hépatique chronique sous-jacente¹². Cependant, comme la cirrhose est la cause la plus courante d'hypertension portale, une maladie du foie à un stade avancé est souvent constatée chez les patients souffrant d'HPP².

Les symptômes associés à l'HPP sont similaires, pour ne pas dire identiques, à la plupart des autres formes d'HAP. Ils sont non spécifiques et peuvent aller d'une fatigue et d'essoufflements légers durant les activités quotidiennes normales à des symptômes d'insuffisance cardiaque droite et à des restrictions sévères de la capacité d'exercice et peuvent, au final, réduire l'espérance de vie⁴. Le diagnostic de l'HPP n'est souvent fait que lors d'un examen en vue d'une greffe du foie⁴, ce qui est susceptible de retarder considérablement le diagnostic et les soins aux patients.

À ce jour, hormis l'OPSUMIT, aucun autre traitement homologué de l'HAP n'a démontré de bénéfice en cas d'HPP dans un essai clinique contrôlé randomisé dédié.

À PROPOS DE L'ÉTUDE PORTICO⁹

PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIthmaCitentan - a randOmized clinical trial) est une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles de Phase IV visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une dose de 10 mg de macitentan chez des patients atteints d'HPP.

Dans le cadre de PORTICO, 85 patients avec un diagnostic confirmé d'HPP ont été randomisés selon un ratio de 1:1 dans deux groupes de traitement (10 mg de macitentan ou placebo) sur une période de traitement en double aveugle de 12 semaines. Démarrée en juin 2015, l'étude s'est terminée en octobre 2017.

L'étude a satisfait son critère d'évaluation principal ; après 12 semaines de traitement, on a observé une réduction significative de 35 % de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) avec le macitentan en comparaison du placebo (ratio des moyennes géométriques [IC à 95 %] : 0,65 [0,59, 0,72] p<0,0001).

L'étude a également montré un effet positif significatif du macitentan par rapport au placebo pour ce qui concerne la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et l'index cardiaque. Après 12 semaines de traitement, le macitentan a permis d'améliorer significativement la PAPm (le macitentan a réduit la PAPm de 5,99 mm Hg par rapport au placebo, p<0,0001) et l'index cardiaque (le macitentan a permis d'augmenter l'index cardiaque de 0,52 l/min/m² par rapport au placebo, p=0,0009). Par rapport aux valeurs initiales, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes pour la distance franchie à l'épreuve de marche de six minutes ou la classe fonctionnelle (CF) de l'OMS.

Le macitentan a été bien toléré dans cette population de patients et l'innocuité correspondait en général au profil d'innocuité connu pour le traitement dans les études cliniques antérieures. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (>=10 %, macitentan comparativement au placebo) ont été l'½dème périphérique (25,6 contre 11,9 %) et les maux de tête (16,3 contre 16,7 %)⁹. On a observé une diminution moyenne de l'hémoglobine de 1,8 g/dl avec le macitentan. Aucun patient n'a abandonné l'étude en raison d'élévations des enzymes hépatiques, et seulement un patient traité avec le macitentan a subi une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) d'au moins le triple de la limite supérieure de la normale.

À PROPOS D'OPSUMIT (macitentan)

OPSUMIT, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline disponible par voie orale, est issu d'un processus de découverte de médicaments personnalisé dans les laboratoires d'Actelion.

Aux États-Unis, OPSUMIT est indiqué pour le traitement de l'HAP, dans le Groupe 1 de l'OMS, pour retarder la progression de la maladie¹¹.

Les manifestations de progression de la maladie ont inclus : décès, initiation de prostanoïdes par voie intraveineuse (IV) ou sous-cutanée, ou aggravation clinique de l'HAP (diminution de la distance franchie à l'épreuve de marche de six minutes, aggravation des symptômes d'HAP et besoin d'un traitement additionnel de l'HAP). OPSUMIT a également permis de réduire les hospitalisations pour cause d'HAP¹¹.

En Europe, OPSUMIT est indiqué, en tant que monothérapie ou en association, pour le traitement à long terme de l'HAP chez les patients adultes dans les classes fonctionnelles (CF) II à III de l'OMS¹⁰.

L'efficacité d'OPSUMIT a été établie dans une étude de long terme sur des patients atteints d'HAP avec des symptômes principalement dans les CF II-III de l'OMS, traités pendant une durée moyenne de deux ans. Les patients ont été traités avec OPSUMIT en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de la PDE5 ou des prostanoïdes inhalés. L'efficacité a été montrée dans une population HAP incluant l'HAP idiopathique et héréditaire, l'HAP associée à des troubles du tissu conjonctif et l'HAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée¹⁰.

Il est fort probable qu'OPSUMIT provoque d'importantes malformations à la naissance. Aussi bien aux États-Unis qu'en Europe, son utilisation est contre-indiquée en cas de grossesse^10,11. En Europe, les contre-indications pour OPSUMIT incluent également les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave et ceux avec des taux d'aminotransférase atteignant trois fois la limite supérieure de la normale ; il n'est en outre pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée. Un dosage des enzymes hépatique doit être obtenu avant de commencer à administrer OPSUMIT¹⁰. Les patients doivent être suivis pour tout signe de lésion hépatique et il est recommandé de suivre mensuellement les taux d'ALAT et d'ASAT¹⁰. Aux États-Unis, OPSUMIT est distribué dans le cadre d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS) ; les enzymes hépatiques doivent être dosés au début du traitement et les patients traités avec OPSUMIT doivent être suivis selon les indications cliniques¹¹.

À PROPOS D'ACTELION

En juin 2017, Actelion est devenue une société pharmaceutique Janssen du groupe Johnson & Johnson. Actelion a contribué à diversifier et à consolider le portefeuille de Janssen grâce à des médicaments commercialisés différenciés de premier plan et à des composés prometteurs à un stade de développement avancé. Janssen a ajouté l'hypertension pulmonaire comme domaine de spécialisation thérapeutique afin de pérenniser la position dominante d'Actelion dans cet important domaine thérapeutique. Pour plus d'informations, veuillez visiter www.actelion.com. Suivez-nous sur @actelion_com.

À PROPOS DES SOCIÉTÉS PHARMACEUTIQUES JANSSEN DE JOHNSON & JOHNSON

Dans les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson, nous ½uvrons à créer un monde sans maladie. Transformer les vies en trouvant des moyens nouveaux et meilleurs pour prévenir, intercepter, traiter et guérir les maladies est pour nous une source d'inspiration. Nous réunissons les plus brillants esprits et recherchons la science la plus prometteuse. Nous sommes Janssen. Nous collaborons dans le monde entier au service de la santé de tous. Actelion Pharmaceuticals Ltd est l'une des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson. Pour plus d'informations, veuillez visiter www.janssen.com. Suivez-nous sur www.twitter.com/JanssenUS et www.twitter.com/JanssenGlobal.

Mises en garde concernant les énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 concernant OPSUMIT^® (macitentan). Il est conseillé au lecteur de ne pas placer une confiance excessive dans ces énoncés prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections d'Actelion Pharmaceuticals Ltd, de toute autre société pharmaceutique Janssen et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s'y limiter : les problèmes et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, dont l'incertitude quant au succès clinique et à l'obtention des autorisations réglementaires ; l'incertitude quant au succès commercial ; les difficultés et retards dans la fabrication ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la contestation de brevets ; les préoccupations concernant l'efficacité ou l'innocuité de produits résultant de rappels de produits ou d'actions réglementaires ; les modifications des comportements et des habitudes d'achat des acheteurs de produits et services de soins de santé ; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde ; ainsi que les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions plus exhaustives de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l'exercice clos au 31 décembre 2017, notamment dans les sections intitulées « Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements » et « Item 1A. Risk Factors », dans le rapport trimestriel déposé le plus récemment par la société sur formulaire 10-Q et dans les documents subséquents déposés par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur www.sec.gov, sur www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés pharmaceutiques Janssen, ni Johnson & Johnson n'assume l'obligation de mettre à jour un quelconque énoncé prospectif à la suite de nouvelles informations ou à des événements ou développements futurs.

RÉFÉRENCES

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8. NCT02382016; PORTICO; https://www.clinicaltrials.gov.
9. Sitbon O, et al. Efficacy and safety of macitentan in portopulmonary hypertension: the PORTICO trial. European Respiratory Society International Congress 2018; OA267.
10. Résumé des caractéristiques produit pour OPSUMIT (macitentan). Actelion Pharmaceuticals Ltd. Février 2018.
11. Informations de prescription complètes pour OPSUMIT (macitentan). Actelion Pharmaceuticals US, Inc. Mars 2017.
12. Saleemi S. Ann Thorac Med 2010; 5:5-9.

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