Une nouvelle étude publiée dans la revue Blood démontre que mesurer la négativité à la maladie résiduelle minimale à l'aide de la plateforme de séquençage de nouvelle génération d'Adaptive Biotechnologies, constitue un indicateur...

La négativité profonde à la MRM était le facteur pronostique le plus puissant de la survie sans progression, quels que soient le traitement, le facteur de risque et le stade de la maladie

Une nouvelle étude publiée dans la revue Blood démontre que mesurer la négativité à la maladie résiduelle minimale à l'aide de la plateforme de séquençage de nouvelle génération d'Adaptive Biotechnologies, constitue un indicateur...

Adaptive Biotechnologies
Beth Keshishian, 917-912-7195

Une nouvelle étude publiée dans la revue Blood démontre que mesurer la négativité à la maladie résiduelle minimale à l'aide de la plateforme de séquençage de nouvelle génération d'Adaptive Biotechnologies, constitue un indicateur prédictif majeur du myélome multiple

Adaptive Biotechnologies a annoncé que le 24 Septembre 2018 Blood, le Journal de la Société américaine d'Hématologie (American Society of Hematology, ASH), a publié en ligne une analyse d'échantillons de patients provenant de l'étude menée en 2009 par l'Intergroupe Francophone du Myélome (IFM). L'analyse confirme la valeur de la maladie résiduelle minimale (MRM) en tant qu'indicateur pronostique du myélome multiple (MM) mesuré par séquençage de nouvelle génération (SNG), en utilisant une version antérieure de la plateforme SNG hautement sensible d'Adaptive pour détecter la présence de la maladie avant et après un traitement d'entretien. L'analyse a évalué l'impact de la négativité MRM sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Le statut de la MRM s'est avéré pronostique de la SSP et de la SG. Une évaluation approfondie de la négativité MRM à l'aide de ce test, défini dans l'analyse comme moins d'une cellule de myélome sur 1 million de cellules saines (ou 10^-6) était le facteur pronostique le plus puissant pour la SSP, quels que soient le traitement, la cytogénétique (facteurs de risque) et le stade de la maladie. L'obtention et le maintien de la négativité MRM, quel que soit le traitement, ont entraîné une SSP et une SG significativement supérieures à celles des patients restés positifs à la MRM.¹

Le myélome est un cancer incurable des plasmocytes qui se développe généralement dans la moelle osseuse. Il s'agit de la deuxième forme de cancer du sang, touchant 1,5 fois plus d'hommes que de femmes. La MRM fait référence au petit nombre de cellules cancéreuses qui peuvent rester dans le corps du patient après le traitement, ce qui ne provoque souvent ni signes ni symptômes, mais peut éventuellement conduire à une récurrence de la maladie. Ces cellules résiduelles peuvent être présentes à des niveaux très faibles et nécessitent des tests très sensibles pour les identifier. Même de très petites quantités de MRM pendant et après le traitement peuvent avoir un effet profond sur le succès du traitement et les résultats thérapeutiques. Un test capable de déterminer de manière fiable la présence et la quantité de MRM à des niveaux très bas peut être utilisé dans les études et en clinique pour prédire les résultats cliniques, guider la gestion et améliorer les soins aux patients.

«?L'analyse de l'étude IFM 2009 démontre que la MRM est l'indicateur pronostique le plus important dans les essais cliniques sur le myélome lorsque ce dernier est mesuré par un test SNG MRM extrêmement sensible?», a déclaré Hervé Avet-Loiseau, MD, PhD, directeur du laboratoire de génomique du myélome au Centre universitaire de cancérologie de Toulouse et co-auteur de l'étude. « Dans cette étude, les patients ayant obtenu une négativité MRM grâce au test SNG MRM, capable de détecter une cellule de myélome unique sur un million de cellules saines, ont obtenu de meilleurs résultats, quels que soient le traitement, les facteurs de risque et le stade de la maladie. Étant donné que les patients négatifs à la MRM peuvent encore rechuter, ces résultats démontrent l'importance d'évaluer les patients lors du diagnostic et de les surveiller tout au long du traitement et de la rémission. Ils suggèrent qu'on pourrait utiliser cette approche pour adapter les stratégies de traitement à de futurs essais cliniques.?»

Résultats de l'étude

L'étude IFM 2009 a analysé la relation entre le statut MRM, la SG et la SSP dans deux groupes de traitement. Dans l'analyse publiée par la revue Blood, un sous-ensemble de patients (N=224) a été analysé à l'aide du test SNG MRM avant le traitement d'entretien et 183 patients ont été évalués après ce traitement d'entretien. L'ADN a été extrait d'échantillons de moelle osseuse congelés et séquencé à l'aide d'une version antérieure du test SNG MRM d'Adaptive développé par Sequenta Inc., société qu'Adaptive Biotechnologies a acquise en janvier 2015. Depuis l'acquisition, Adaptive a combiné les technologies dans son test MRM actuel appelé clonoSEQ^®.

La négativité MRM était associée à une SSP prolongée avant (P<0,001) et après (P<0,001) la complétion du traitement d'entretien, ce qui démontre que le test SNG MRM est très prédictif des résultats. La SSP était significativement plus longue chez les patients ayant atteint et maintenu leur négativité MRM (<10^-6) que chez les patients positifs à la MRM (P<0,001). Le risque de progression était presque doublé chez les patients présentant un niveau MRM de 10^-6-10^-5 par rapport à ceux qui étaient négatifs à la MRM (<10^-6) au début du traitement d'entretien (HR = 1,94 ; IC 95 % : 1,03 à 3,63 ; P = 0,04) et était presque trois fois plus élevé lorsque la MRM était détectée après la complétion du traitement d'entretien (HR = 2,81 ; IC 95 % : 1,50 à 5,24 ; P = 0,001).

La survie globale était également significativement prolongée chez les patients négatifs à la MRM par rapport aux patients positifs à la MRM. La survie globale 4 ans après le début du traitement d'entretien était de 94 % chez les patients négatifs à la MRM et de 79 % chez les patients positifs à la MRM (HR = 0,24 ; IC 95 % : 0,11 à 0,54 ; P = 0,001). La survie globale 3 ans après la complétion du traitement d'entretien était de 96 % chez les patients négatifs à la MRM et de 86 % chez les patients positifs à la MRM (HR = 0,26 ; IC 95 % : 0,10 à 0,68 ; P = 0,008). La SSP et la SG étaient significativement supérieures chez les patients qui avaient conservé une négativité MRM ou étaient devenus négatifs à la MRM à la complétion du traitement d'entretien, ce qui indique la nécessité clinique de mesurer la MRM dans le long terme (P<0,001 ; P = 0,004).

Dans l'étude IFM 2009, la MRM a également été évaluée à l'aide de la cytométrie en flux multiparamétrique classique, qui permet de détecter une cellule de myélome sur 10 000 cellules saines (10^-4). Les résultats de flux ont été précédemment publiés dans le New England Journal of Medicine.² Sur les 233 patients précédemment identifiés, par cytométrie en flux multiparamétrique, comme négatifs à la MRM dans l'essai IFM 2009, 113 patients (48 %) ont été détectés par le test SNG comme positifs à la MRM.

«L'analyse IFM 2009 souligne la nécessité d'un test SNG MRM extrêmement sensible, extrêmement précis et fiable, capable de détecter et de surveiller le fardeau de la maladie tout au long du traitement. Cette étude s'ajoute au corpus croissant de preuves selon lesquelles la MRM est un paramètre essentiel à intégrer systématiquement dans les essais cliniques et la pratique clinique afin de garantir les meilleurs résultats thérapeutiques », a ajouté Charles Sang, vice-président senior Diagnostics chez Adaptive Biotechnologies. « Adaptive reste déterminé à fournir aux médecins et à leurs patients un test SNG MRM validé, spécifique et normalisé, qui répond aux normes réglementaires et peut être utilisé pour évaluer le fardeau de la maladie et orienter la gestion de cette maladie chez les patients atteints de myélome multiple. »

La FDA et l'EMA examinent également la MRM en tant que critère de substitution ou critère principal d'évaluation du myélome multiple et d'autres malignités lymphoïdes. Les récentes évaluations de la FDA et ses approbations de médicaments spécifiant la MRM comme critère clinique, ainsi que, dans la prise en charge d'une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique), l'inclusion de la MRM dans la récente liste des critères cliniques de substitution, démontrent les possibilités d'action clinique de la MRM et renforcent le besoin de tests SNG MRM précis et normalisés.^3,4

La plateforme d'Adaptive utilise le SNG pour identifier et surveiller avec précision et profonde sensibilité la MRM chez les patients tout au long du traitement et de la rémission. La détermination approfondie du statut de la MRM peut aider les médecins à mieux gérer le myélome multiple et d'autres malignités lymphoïdes.

À propos de la maladie résiduelle minimale

La maladie résiduelle minime (MRM), également appelée maladie résiduelle mesurable, fait référence aux cellules cancéreuses qui restent dans le corps après le traitement de patients atteints d'un cancer lymphoïde. Ces cellules peuvent être présentes à des niveaux indétectables par des méthodes morphologiques traditionnelles, des examens sanguins microscopiques, ou une biopsie de la moelle osseuse ou des ganglions lymphatiques.

Les médecins utilisent la MRM pour détecter et surveiller le fardeau de la maladie chez les patients et pour éclairer leurs décisions de traitement. Le Guide de pratique clinique^5,6 recommande d'évaluer la MRM à différents moments du traitement de base et d'entretien contre le myélome multiple et la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Les directives recommandent le séquençage de nouvelle génération (SNG) comme méthode de test recommandée. La valeur pronostique de l'évaluation MRM a été démontrée dans plusieurs cancers lymphoïdes.^7,8 Des essais contrôlés ont montré que même de petites quantités de maladie sont profondément significatives pour prédire, dans le long terme, les résultats cliniques.^1,9,10,11,12 Par conséquent, des technologies moléculaires standard très sensibles et normalisées sont nécessaires pour une détection fiable de la MRM. Le test MRM est en cours d'évaluation comme moyen de mesurer l'efficacité dans les essais de médicaments, avec le potentiel d'accélérer l'approbation des thérapies émergentes.¹³

À propos de l'étude IFM 2009

Les dernières données cliniques de l'étude IFM 2009 ont été publiées dans le numéro du 6 avril 2017 du New England Journal of Medicine (). L'étude a évalué le rôle des greffes chez des patients de moins de 66 ans atteints d'un myélome récemment diagnostiqué et traités par la lénalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone (RVD). Le critère d'évaluation principal était la SSP. Les critères d'évaluation secondaires comprennent l'évaluation de la SG et de la MRM par cytométrie en flux multiparamétrique classique (une cellule de myélome sur 10 000 cellules saines ou 10^-4). Les tests SNG MRM n'étaient pas disponibles au début de l'étude en 2008. Les détails de l'évaluation MRM à l'aide de la technique de cytométrie en flux multiparamétrique ont été publiés antérieurement.²

À propos du test clonoSEQ^®

Le test clonoSEQ d'Adaptive Biotechnologies a reçu la désignation De Novo de la part de la FDA comme diagnostic in vitro (DIV) visant à détecter et surveiller la maladie résiduelle minimale (MRM) chez les patients atteints de myélome multiple (MM) et de leucémie aiguë lymphoblastique des cellules B (LAL), à partir de l'ADN d'échantillons de moelle osseuse. Il identifie et quantifie des séquences particulières d'ADN trouvées dans les cellules malignes, ce qui permet aux médecins de surveiller chez les patients, des changements dans la charge de morbidité pendant et après le traitement. Ce test fiable offre une mesure sensible et précise de la maladie résiduelle, qui permet aux médecins de prédire les résultats des patients, d'évaluer dans le temps la réponse à la thérapie, de surveiller les patients pendant la rémission, et de détecter une éventuelle rechute. Le test clonoSEQ est un test effectué sur un site unique chez Adaptive Biotechnologies. Il est également disponible comme service de tests développés en laboratoire réglementé par le CLIA (TDL) pour être utilisé dans d'autres cancers lymphoïdes.

clonoSEQ a été examiné selon le processus de précommercialisation De Novo, de la FDA, une voie réglementaire pour certains nouveaux dispositifs présentant un risque faible à modéré, et pour lesquels il n'existe pas de dispositif prédicat légalement commercialisé.

Pour obtenir des informations importantes sur les utilisations de clonoSEQ approuvées par la FDA, notamment sur son plein usage prévu, ses restrictions, et ses caractéristiques détaillées de performance, veuillez vous rendre sur le site www.clonoSEQ.com/technical-summary

À propos d'Adaptive Biotechnologies

Adaptive Biotechnologies est une société pionnière et leader dans les domaines de la combinaison de séquençage nouvelle génération (SNG) et de la bioinformatique experte visant à profiler les récepteurs de cellules T et B. Adaptive offre aux chercheurs et médecins du monde entier la précision et la sensibilité de sa plateforme d'immuno-séquençage afin de mener des recherches révolutionnaires contre le cancer et d'autres maladies à médiation immunitaire. Adaptive transforme également les découvertes autour de l'immuno-séquençage en diagnostics cliniques et en développements thérapeutiques afin d'améliorer les soins apportés aux patients. Pour en savoir plus, rendez-vous sur .

Hervé Avet-Loiseau agit à titre de consultant pour Adaptive.

¹ Perrot A, et al. Blood. 2018: blood-2018-06-858613. Adaptive Biotechnologies a soutenu financièrement cette étude.

² Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320.

³ Notice d'information complète sur le BLINCYTO (blinatumomab). Obtenue le 26 septembre 2018 du site : https://pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/blincyto/blincyto_pi_hcp_english.pdf

⁴ Notice d'information complète sur le DARZALEX (daratumumab). Obtenue le 26 septembre 2018 du site : http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/DARZALEX-pi.pdf

⁵ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Multiple Myeloma. V.3.2018.

⁶ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute lymphoblastic leukemia. Version 1.2018.

⁷ Wu, D, et al. Clin Cancer Res. 201:20(17):4540-9.

⁸ Korde N, et al. JAMA Oncol. 2015:1(6):746-54.

⁹ Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med. 2016;375:1319-1331.

¹⁰ Pulsipher M, et al. Blood. 2015;125(22):3501-8. Adaptive Biotechnologies a soutenu financièrement cette étude.

¹¹ Mannis GN, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22:1030-1036. Adaptive Biotechnologies a soutenu financièrement cette étude.

¹² Logan AC, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1307-13. Adaptive Biotechnologies a soutenu financièrement cette étude. Le clinicien a été compensé pour sa participation à des réunions consultatives parrainées par Adaptive.

¹³ Avet-Loiseau H. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35e425-30.

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