Takeda présentera des données relatives à une vaste panoplie de besoins thérapeutiques pour les cancers du sang lors du 60e congrès annuel de l'American Society of Hematology

- Sessions orales sur les résultats d'études de Phase 3, y compris de l'essai TOURMALINE-MM3 sur NINLARO(TM) (ixazomib) comme thérapie d'entretien après une autogreffe de cellules souches, et de l'essai ECHELON-2 sur ADCETRIS^® (brentuximab védotine) dans le traitement de première intention du lymphome périphérique à cellules T CD30+ -

- Vaste collection de 18 abstracts mettant en avant le portefeuille de Takeda en hématologie et oncologie pour le myélome multiple, le lymphome, la leucémie myéloïde chronique et les syndromes myélodysplasiques -

Takeda présentera des données relatives à une vaste panoplie de besoins thérapeutiques pour les cancers du sang lors du 60e congrès annuel de l'American Society of Hematology

Takeda Pharmaceutical Company Limited
Médias japonais
Kazumi Kobayashi, +81 (0) 3 3278 2095
kazumi.kobayashi@takeda.com
ou
Médias hors Japon
Victoria von Rinteln, +1 617 444 4391
victoria.vonrinteln@takeda.com

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) a annoncé aujourd'hui qu'un total de 18 abstracts sponsorisés seront présentés à l'occasion du 60e congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH), à San Diego, du 1er au 4 décembre 2018. Les présentations de Takeda comporteront de nouvelles données d'études cliniques couvrant l'ensemble de son portefeuille d'hématologie. En particulier, Takeda présentera des données des essais cliniques de Phase 3 TOURMALINE-MM3 et ECHELON-2.

« Avec la présentation de données de deux essais cliniques de Phase 3 ainsi que de notre portefeuille de projets, Takeda continue d'étoffer l'ensemble de preuves pour de nouvelles options thérapeutiques qui améliorent la manière dont nous traitons les patients atteints d'un cancer du sang », déclare Christophe Bianchi, D.M., président de l'unité internationale Oncologie chez Takeda. « Les données positives de l'essai TOURMALINE-MM3, la première et unique étude de Phase 3 contrôlée par placebo évaluant un inhibiteur du protéasome dans ce contexte, ont montré que l'utilisation de NINLARO comme traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches a amélioré la survie sans progression en comparaison avec le groupe de contrôle, soulignant ainsi l'utilisation potentielle de NINLARO en tant que traitement d'entretien chez une population de patients pour laquelle les options sont actuellement limitées. En outre, les données positives de l'essai ECHELON-2 ont démontré que chez les patients atteints d'un lymphome périphérique à cellules T CD30+ non précédemment traité, ADCETRIS combiné à une chimiothérapie a donné de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de survie globale en comparaison avec le groupe de contrôle, ce qui représente une étape importante pour ADCETRIS en tant que traitement potentiel dans ce contexte, où la norme de soins n'a pas évolué depuis plusieurs dizaines d'années. »

Lors du congrès de l'ASH de cette année, les données de l'essai TOURMALINE-MM3 de Phase 3, qui évalue l'effet de NINLARO (ixazomib) en tant que traitement d'entretien chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple ayant répondu à un traitement à doses élevées et à une autogreffe de cellules souches (AGCS), seront présentées pour la première fois durant une session orale le dimanche 2 décembre à 7h30 (heure du Pacifique). L'essai TOURMALINE-MM3 a atteint son critère d'évaluation principal avec NINLARO en permettant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo, selon l'évaluation d'un comité d'examen indépendant (CEI). Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été observé durant l'essai TOURMALINE-MM3 et le profil d'innocuité de NINLARO dans le contexte d'entretien est cohérent avec les résultats précédemment constatés pour l'utilisation de NINLARO comme agent unique. NINLARO n'est actuellement pas approuvé pour une utilisation comme agent unique dans le contexte d'entretien post-AGCS.

Les données de l'essai ECHELON-2 de Phase 3 seront présentées durant une session orale le lundi 3 décembre à 18h15 (heure du Pacifique). L'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP avec ADCETRIS (brentuximab védotine) en combinaison avec du CHP (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone) par rapport au groupe de contrôle, qui suivait le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone). Les principales données d'ECHELON-2 ont été publiées en octobre 2018. Les résultats de l'essai ont montré qu'un traitement combiné ADCETRIS plus CHP était supérieur au groupe de contrôle pour la SSP, selon l'évaluation d'un centre d'examen indépendant (ratio de risque=0,71 ; valeur p=0,0110). Tous les autres critères d'évaluation secondaires clefs, y compris la survie globale, ont présenté une pertinence statistique en faveur du groupe ADCETRIS plus CHP, ainsi que le profil d'innocuité gérable. ADCETRIS n'est actuellement pas approuvé pour le traitement de première intention du lymphome périphérique à cellules T.

La portée et la profondeur des activités R&D de Takeda seront dévoilées plus en détail durant plusieurs présentations sur le myélome multiple, le lymphome, la leucémie myéloïde chronique et les syndromes myélodysplasiques (SMD).

18 abstracts sponsorisés par Takeda Oncology ont été acceptés pour une présentation durant l'ASH 2018 :

Remarque : toutes les heures mentionnées font référence à l'heure normale du Pacifique

ADCETRIS (brentuximab védotine)

• The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas. Abstract 997. Présentation orale. Lundi 3 décembre 2018, 18h15 - 19h45 (San Diego Convention Center, salle 6F).
• Older Patients (pts) with Previously Untreated Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Detailed Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study. Abstract 1618. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Superior Clinical Benefit of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides Versus Physician's Choice Irrespective of CD30 Level or Large Cell Transformation Status in the Phase 3 ALCANZA Study. Abstract 1646. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Brentuximab Vedotin with Chemotherapy in Adolescents and Young Adults (AYA) with Stage III or IV Hodgkin Lymphoma: A Subgroup Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study. Abstract 1647. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Brentuximab Vedotin Plus Chemotherapy in Patients with Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Evaluation of Modified Progression-Free Survival (mPFS) and Traditional PFS in the Phase 3 ECHELON-1 Study. Abstract 2904. Dimanche 2 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Resolution of Peripheral Neuropathy (PN) in Patients Who Received A+AVD or ABVD in the Phase 3 ECHELON-1 Trial. Abstract 2921. Dimanche 2 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Phase 1 Results From a Phase 1/2 Study to Assess the Safety, Tolerability and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastine and Dacarbazine (A+AVD) in Pediatric Patients (Pts) with Advanced Stage Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma (cHL). Abstract 1644. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).

Myélome multiple/NINLARO (ixazomib)

• Maintenance Therapy with the Oral Proteasome Inhibitor (PI) Ixazomib Significantly Prolongs Progression-Free Survival (PFS) Following Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Phase 3 TOURMALINE-MM3 Trial. Abstract 301. Présentation orale. Dimanche 2 décembre 2018, 7h30 - 9h00 (Marriott Marquis San Diego Marina, grande salle de bal 7).
• Addition of Ixazomib to an Rd Backbone Improves Clinical Benefit in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (Pts) with Non-Canonical NF-KB Activation - Results from the TOURMALINE-MM1 Study. Abstract 473. Présentation orale. Dimanche 2 décembre 2018, 16h30 - 18h00 (Marriott Marquis San Diego Marina, grande salle de bal 7).
• Patient Treatment Preferences for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Are Patients Willing to Trade Off Efficacy for Tolerability?. Abstract 614. Présentation orale. Lundi 3 décembre 2018, 7h00 - 8h30 (San Diego Convention Center, salle 11B).
• Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Patients (Pts) - Effectiveness in Routine Clinical Practice Is Similar to the Efficacy in the Phase 3 TOURMALINE-MM1 Trial: A Pooled Analysis from the INSIGHT MM Observational Study and the Czech Registry of Monoclonal Gammopathies (RMG). Abstract 1971. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Socio-Demographic Features and Societal Perspective of Relapse and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients in Spain: An Interim Analysis of CHARISMMA Study. Abstract 2300. Samedi 1er décembre 2018, 18h15 - 20h15 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Transplant Status Does Not Impact the Selection of Induction Regimens for Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) in the INSIGHT MM Prospective, Observational Study. Abstract 3289. Dimanche 2 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Dynamic Changes in International Staging System As a Predictor of Survival Outcome in Patients with Advanced Multiple Myeloma. Abstract 4438. Lundi 3 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).

ICLUSIG^® (ponatinib)

• Real-World Comparisons of Cardiovascular Events between Different Tyrosine Kinase Inhibitors Among Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Abstract 3567. Dimanche 2 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).

Portefeuille de projets (lymphome, myélome multiple, syndromes myélodysplasiques)

• Patient Characteristics and Treatment Patterns in the First-Line and Second-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in the United Kingdom, France, and Germany. Abstract 4234. Lundi 3 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).
• A Single Administration of the Cytolytic CD38 Antibody TAK-079 to Healthy Subjects: Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Abstract 3249. Dimanche 2 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).
• Assessing Patient-Reported Outcomes in People with Myelodysplastic Syndromes: Can a Customized Selection of Items from the EORTC Library Enhance the EORTC QLQ-C30? Abstract 4856. Lundi 3 décembre 2018, 18h00 - 20h00 (San Diego Convention Center, hall GH).

Pour de plus amples renseignements, le programme de l'ASH est disponible à l'adresse https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/

À propos d'ADCETRIS
ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par protéase à un agent perturbant les microtubules, l'auristatine monométhyle E (AMME), en utilisant la technologie exclusive de Seattle Genetics. Le CAM emploie un système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour libérer l'AMME lors de l'internalisation dans les cellules tumorales CD30+.

ADCETRIS en injection intraveineuse a reçu une autorisation de la FDA pour cinq indications chez les patients adultes atteints de : (1) lymphome hodgkinien classique (LHc) de stade III ou IV non précédemment traité, en association avec une chimiothérapie, (2) LHc à haut risque de rechute ou de progression, comme consolidation après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AGCSH), (3) LHc après échec d'une AGCSH ou échec d'au moins deux protocoles de chimiothérapie multi-agents antérieurs chez des patients non candidats à l'AGCSH, (4) LAGCs après échec d'au moins un protocole de chimiothérapie multi-agents antérieur, et (5) lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LcpAGC) ou mycose fongoïde (MF) exprimant l'antigène CD30, ayant reçu une thérapie systémique antérieure.

Santé Canada a accordé une approbation conditionnelle à ADCETRIS pour le lymphome hodgkinien et le LAGCs récidivants ou réfractaires en 2013, et une approbation non conditionnelle pour le traitement de consolidation après une autogreffe de cellules souches (AGCS) des patients atteints d'un lymphome hodgkinien présentant un risque accru de rechute ou de progression.

ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de commercialisation de la Commission européenne en octobre 2012. Les indications approuvées en Europe sont les suivantes : (1) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire après une AGCS, ou suite à au moins deux thérapies antérieures lorsque l'AGCS ou la chimiothérapie multi-agents n'est pas une option thérapeutique, (2) pour le traitement des patients adultes atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire, (3) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ présentant un risque accru de rechute ou de progression après une AGCS, et (4) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+ après au moins un traitement systémique antérieur.

ADCETRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché des autorités réglementaires dans plus de 70 pays pour le traitement du LH et du LAGCs récidivants ou réfractaires. Veuillez consulter ci-dessous les informations importantes relatives à l'innocuité.

ADCETRIS est en cours d'évaluation générale dans le cadre de plus de 70 essais cliniques, dont une étude de phase 3 pour le traitement de première intention du lymphome hodgkinien (ECHELON-1) et une autre étude de Phase 3 pour le traitement de première intention des lymphomes périphériques à cellules T CD30+ (ECHELON-2), ainsi que des essais pour de nombreux autres types d'affections malignes CD30+.

Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS. Selon les termes de l'accord de collaboration, Seattle Genetics possède les droits de commercialisation d'ADCETRIS aux États-Unis et au Canada, et Takeda, dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement d'ADCETRIS, à proportions égales, sauf au Japon où Takeda assume l'entière responsabilité de ces coûts.

Informations importantes en matière d'innocuité pour ADCETRIS (brentuximab védotine) (Union européenne)

Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit avant de le prescrire.

CONTRE-INDICATIONS

ADCETRIS est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au brentuximab védotine ou à ses excipients. En outre, l'utilisation combinée d'ADCETRIS et de bléomycine entraîne une toxicité pulmonaire.

MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : une réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et la mort peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. On a signalé des cas de LEMP chez des patients ayant reçu ADCETRIS après plusieurs protocoles de chimiothérapie antérieurs. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte d'une réactivation d'un virus John Cunningham (JCV) latent, dont l'issue est souvent fatale.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l'apparition ou l'aggravation de signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux pouvant être évocateurs d'une LEMP. L'évaluation suggérée de la LEMP inclut une consultation en neurologie, une imagerie par résonance magnétique du cerveau, rehaussée avec du gadolinium, et une analyse du liquide céphalorachidien pour l'ADN du virus John Cunningham par réaction en chaîne par polymérase, ou une biopsie du cerveau avec preuve de virus John Cunningham. Un test PCR négatif du virus John Cunningham ne permet pas d'exclure une LEMP. Un suivi et une évaluation supplémentaires peuvent être justifiés si aucun diagnostic de remplacement ne peut être établi. Suspendre l'administration du médicament en cas de suspicion de LEMP et abandonner définitivement ADCETRIS si un diagnostic de LEMP est confirmé.

Être attentif aux symptômes de LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par ex. des symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite : des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l'apparition ou l'aggravation de douleurs abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë. L'évaluation du patient peut inclure un examen médical, une évaluation en laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase sérique, ainsi qu'une imagerie abdominale telle une échographie ainsi que d'autres mesures diagnostiques appropriées. ADCETRIS doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Abandonner ADCETRIS si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire : des cas de toxicité pulmonaire, certains avec des issues fatales, incluant la pneumonie, la maladie pulmonaire interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu'aucune association causale avec ADCETRIS n'ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. Évaluer sans attendre et traiter de manière appropriée les symptômes pulmonaires nouveaux ou s'aggravant. Envisager la suspension de l'administration durant l'évaluation et jusqu'à amélioration des symptômes.

Infections graves et opportunistes : des infections graves telles la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la septicémie/le choc septique (y compris des cas mortels), le zona et des infections opportunistes, comme la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement pour vérifier l'apparition potentielle d'infections graves et opportunistes.

Réactions liées à la perfusion (RLP) : des réactions liées à la perfusion immédiates et différées, ainsi que des cas d'anaphylaxie, sont survenus avec ADCETRIS. Surveiller attentivement les patients pendant et après une perfusion. Si une anaphylaxie se manifeste, l'administration d'ADCETRIS doit être abandonnée immédiatement et définitivement, et un traitement médical approprié doit être administré. En cas de RLP, interrompre la perfusion et procéder à une prise en charge médicale appropriée. La perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après disparition des symptômes. Les patients ayant déjà été victimes d'une RLP doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. Les RLP sont plus fréquentes et plus graves chez les patients ayant des anticorps contre ADCETRIS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des cas de SLT ont été signalés avec ADCETRIS. Les patients avec une tumeur proliférant rapidement et une masse tumorale importante présentent un risque de SLT. Ces patients doivent être étroitement surveillés et gérés conformément aux meilleures pratiques médicales.

Neuropathie périphérique (NP) : le traitement par ADCETRIS peut provoquer une NP, de nature sensorielle et motrice. Une NP causée par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la plupart des cas. Surveiller l'apparition chez les patients de symptômes de NP tels l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une NP, les patients peuvent nécessiter un report et une réduction de dose voire l'arrêt du traitement par ADCETRIS.

Toxicités hématologiques : ADCETRIS est susceptible de provoquer une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une neutropénie prolongée (égale ou supérieure à une semaine) de grade 3 ou 4. Procéder à une numération globulaire complète avant l'administration de chaque dose.

Neutropénie fébrile : des cas de neutropénie fébrile ont été signalés. En cas de développement d'une neutropénie fébrile, il est nécessaire de surveiller étroitement les patients pour vérifier la survenue d'états fébriles et de les traiter conformément aux meilleures pratiques médicales.

Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) : des cas de SSJ et de nécrolyse épidermique toxique (NÉT) ont été signalés avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Arrêter le traitement par ADCETRIS en cas d'apparition de SSJ ou de NÉT et administrer un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales (GI) : des complications GI, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées ; elles incluent des cas d'occlusion intestinale, d'iléus, d'entérocolite, de colite neutropénique, d'érosion, d'ulcère, de perforation et d'hémorragie. Évaluer et traiter rapidement les patients en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes GI.

Hépatotoxicité : des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été signalées. Des cas graves d'hépatotoxicité, dont certains avec une issue fatale, sont également survenus. Vérifier la fonction hépatique avant de débuter le traitement et surveiller régulièrement l'élévation des taux d'enzymes hépatiques chez les patients recevant ADCETRIS. Les patients victimes d'une hépatotoxicité peuvent nécessiter un report de dose, une modification de dose, voire l'abandon de la prise d'ADCETRIS.

Hyperglycémie : des cas d'hyperglycémie ont été signalés lors des essais chez des patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédents de diabète sucré. Surveiller attentivement le taux de glucose sérique chez les patients victimes d'un événement d'hyperglycémie. Un traitement antidiabétique doit être administré le cas échéant.

Insuffisance rénale et hépatique : on possède une expérience encore limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance AMME pourrait être affectée par une insuffisance rénale sévère, une insuffisance hépatique et par de faibles concentrations d'albumine sérique.

LCCT CD30+ : l'ampleur de l'effet du traitement dans les sous-types de LCCT CD30+ autres que la mycose fongoïde (FM) et le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LcpAGC) n'est pas clairement établie en raison de l'absence de données probantes de grande qualité. Dans deux études de phase II à groupe unique portant sur ADCETRIS, l'activité de la maladie a été montrée dans les sous-types syndrome de Sézary, papulose lymphomatoïde et histologie de LCCT mixte. Ces données suggèrent que l'efficacité et l'innocuité peuvent être extrapolées à d'autres sous-types de LCCT CD30+. Évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque pour le patient, et procéder avec prudence avec les autres types de LCCT CD30+.

Teneur en sodium des excipients : ADCETRIS contient une teneur maximale de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. Tenir compte de cette teneur pour les patients suivant un régime pauvre en sel.

INTERACTIONS
Les patients recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie et doivent être étroitement surveillés. L'administration conjointe d'ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition plasmatique d'ADCETRIS, mais il est semble réduire les concentrations plasmatiques des métabolites d'AMME ayant pu être analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l'exposition à des médicaments métabolisés par les enzymes CYP3A4.

GROSSESSE : conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant un traitement par ADCETRIS, et jusqu'à 6 mois après celui-ci. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'ADCETRIS chez la femme enceinte. Cependant, des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité reproductive. Ne pas utiliser ADCETRIS pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques potentiels pour le f½tus.

LACTATION (allaitement) : on ne dispose d'aucune donnée sur l'excrétion éventuelle d'ADCETRIS ou de ses métabolites dans le lait humain. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc être exclu. En raison de ce risque potentiel, la décision doit être prise de cesser l'allaitement ou d'abandonner/renoncer au traitement par ADCETRIS.

FERTILITÉ : dans les études non cliniques, le traitement par ADCETRIS a présenté une toxicité testiculaire ; il est donc susceptible d'altérer la fertilité masculine. Conseiller aux hommes traités par ADCETRIS de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement, et jusqu'à six mois après la dernière dose.

Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines : ADCETRIS peut avoir une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquents (>=10 %) ont été les suivants : infections, neuropathie sensorielle périphérique, nausées, fatigue, diarrhée, pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, éruptions cutanées, toux, vomissements, arthralgie, neuropathie motrice périphérique, réactions liées à la perfusion, prurit, constipation, dyspnée, perte de poids, myalgie et douleurs abdominales.

Les réactions indésirables graves au médicament ont été les suivantes : pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, céphalées, neutropénie, thrombocytopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausées, pyrexie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensorielle, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson. Des réactions médicamenteuses indésirables graves sont apparues chez 12 % des patients. La fréquence des réactions médicamenteuses indésirables graves uniques a été inférieure ou égale à 1 %.

Informations importantes en matière d'innocuité pour les États-Unis concernant ADCETRIS (brentuximab védotine)

ENCADRÉ : LEUCOENCÉPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP)

Une infection au virus JC entraînant une LEMP ainsi que le décès peuvent survenir chez les patients traités avec ADCETRIS.

Contre-indication

Utilisation conjointe d'ADCETRIS et de bléomycine en raison d'une toxicité pulmonaire (par ex. infiltrat interstitiel et/ou inflammation).

Mises en garde et Précautions

Neuropathie périphérique (NP) : ADCETRIS provoque une NP de nature principalement sensorielle. Des cas de neuropathie motrice périphérique ont également été signalés. Une NP induite par ADCETRIS est cumulative. Surveiller l'apparition de symptômes tels l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Modifier la dose en conséquence.

Anaphylaxie et réactions à la perfusion : des réactions liées à la perfusion (RLP), dont l'anaphylaxie, sont survenues avec ADCETRIS. Surveiller les patients pendant la perfusion. En cas de RLP, il convient d'interrompre la perfusion et de procéder à une prise en charge médicale appropriée. En cas d'anaphylaxie, abandonner immédiatement et définitivement la perfusion et administrer un traitement médical approprié. Administrer une prémédication aux patients ayant des antécédents de RLP avant de réaliser de nouvelles perfusions. La prémédication peut inclure de l'acétaminophène, un antihistaminique et un corticostéroïde.

Toxicité hématologique : une neutropénie sévère prolongée (>=1 semaine) et une thrombocytopénie ou une anémie de grade 3 ou 4 peuvent survenir avec ADCETRIS. Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés avec ADCETRIS. Procéder à une numération globulaire complète avant chaque dose d'ADCETRIS. Envisager une surveillance plus fréquente pour les patients atteints d'une neutropénie de grade 3 ou 4. Surveiller tout état fébrile chez les patients. En cas de développement d'une neutropénie de grade 3 ou 4, envisager des reports de dose, des réductions de doses, une suspension du traitement ou une prophylaxie par G-CSF avec les doses subséquentes.

Infections graves et infections opportunistes : des infections comme la pneumonie, la bactériémie et la septicémie ou le choc septique (avec notamment des issues fatales) ont été signalées chez les patients traités avec ADCETRIS. Surveiller attentivement les patients durant le traitement pour vérifier l'émergence possible d'infections bactériennes, fongiques ou virales.

Syndrome de lyse tumorale : surveiller attentivement les patients présentant une tumeur proliférant rapidement et une masse tumorale importante.

Toxicité accrue en cas de grave insuffisance rénale : la fréquence des effets indésirables de grade 3 ou supérieur et des décès était plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Éviter l'utilisation de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Toxicité accrue en présence d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère : la fréquence des effets indésirables de grade 3 ou plus et des décès était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère que chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Éviter l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Hépatotoxicité : des cas graves et mortels se sont produits chez les patients traités avec ADCETRIS. Ces cas étaient cohérents avec des lésions hépatocellulaires et incluaient des élévations des transaminases et/ou de la bilirubine, sont survenus après la première dose d'ADCETRIS ou la réadministration du produit. Une maladie hépatique préexistante, des taux d'enzymes hépatiques élevés au départ et la prise concomitante d'autres médicaments pourraient accroître le risque. Surveiller les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine. Les patients souffrant d'une hépatotoxicité nouvelle, s'aggravant ou récurrente, peuvent nécessiter un report de dose, une modification de dose ou l'abandon de l'administration d'ADCETRIS.

LEMP : des infections par le virus JC entraînant une LEMP et la mort ont été signalées chez les patients traités avec ADCETRIS. La première apparition de symptômes est survenue à différents moments depuis le début du traitement par ADCETRIS, certains cas survenant dans un délai de 3 mois après l'exposition initiale. Parmi les facteurs contributifs possibles autres qu'ADCETRIS figurent des traitements antérieurs et une maladie sous-jacente pouvant provoquer une immunosuppression. Envisager un diagnostic de LEMP chez les patients présentant des signes et symptômes d'anomalies du système nerveux central d'apparition récente. Suspendre le traitement avec ADCETRIS en cas de suspicion de LEMP et l'abandonner si une LEMP est confirmée.

Toxicité pulmonaire : des événements de toxicité pulmonaire non infectieuse, dont certains avec une issue fatale, comme la pneumonie, la maladie pulmonaire interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, ont été signalés. Surveiller l'apparition chez les patients de signes et symptômes, notamment de toux et de dyspnée. En cas de symptômes pulmonaires nouveaux ou s'aggravant, suspendre l'administration d'ADCETRIS durant l'évaluation et jusqu'à amélioration des symptômes.

Réactions dermatologiques graves : des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NÉT), dont certains avec une issue fatale, ont été signalés avec ADCETRIS. En cas de survenue de SSJ ou de NÉT, arrêter ADCETRIS et administrer un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales (GI) : des cas de pancréatite aiguë, dont certains avec une issue fatale, ont été signalés chez les patients traités avec ADCETRIS. Parmi les autres complications GI graves et mortelles signalées chez les patients traités avec ADCETRIS figurent les perforations, les hémorragies, les érosions, les ulcères, l'occlusion intestinale, l'entérocolite, la colite neutropénique et l'iléus. Un lymphome avec atteinte GI préexistante peut augmenter le risque de perforation. En cas de symptômes GI nouveaux ou s'aggravant, réaliser rapidement une évaluation diagnostique et administrer un traitement adapté.

Toxicité embryo-f½tale : sur la base du mécanisme d'action et des études réalisées sur des animaux, il est à noter qu'ADCETRIS peut nuire au f½tus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le f½tus et leur conseiller d'éviter de tomber enceintes durant un traitement par ADCETRIS, et pendant au moins 6 mois après la dose finale d'ADCETRIS. Effets indésirables les plus courants (>=20 %) : neuropathie périphérique sensorielle, fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, infection des voies respiratoires supérieures et pyrexie.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, ou d'inhibiteurs de la P-gp, peut potentiellement affecter l'exposition à l'auristatine monométhyle E (AMME).

Utilisation dans des populations spécifiques

Insuffisance hépatique modérée ou sévère ou insuffisance rénale sévère : augmentation de l'exposition à l'AMME et des réactions indésirables. Éviter l'utilisation de ce médicament.

Conseiller aux hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ADCETRIS, et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'ADCETRIS.

Conseiller aux patientes de signaler immédiatement toute grossesse et d'éviter l'allaitement pendant la prise d'ADCETRIS.

Pour connaître les importantes informations supplémentaires en matière d'innocuité, y compris l'ENCADRÉ, veuillez consulter les informations de prescription complètes d'ADCETRIS sur www.seattlegenetics.com ou www.ADCETRIS.com.

À propos des comprimés d'ICLUSIG^® (ponatinib)

ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase ciblant principalement la protéine BCR-ABL1, une tyrosine-kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG est un médicament anticancéreux développé à l'aide d'une plateforme de conception médicamenteuse computationnelle et structurelle, spécialement conçu pour inhiber l'activité de la protéine BCR-ABL1 et de ses mutations. ICLUSIG cible non seulement la protéine BCR-ABL1 native, mais également les mutations entraînant une résistance au traitement par BCR-ABL1, y compris la mutation T315I, la plus résistante. ICLUSIG est le seul ITK homologué démontrant une activité contre la mutation gatekeeper T315I de la protéine BCR-ABL1. Cette mutation a été associée à une résistance à tous les autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a reçu une approbation totale de la FDA en novembre 2016, est également approuvé dans l'UE, en Australie, en Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.

Aux États-Unis, ICLUSIG est indiqué pour le :

• Traitement de patients adultes atteints d'une LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB), ou d'une LLA Ph+, pour lesquels aucune autre thérapie par inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) n'est indiquée.
• Traitement de patients adultes atteints d'une LMC T315I+ (PC, PA ou PB) ou d'une LLA Ph+ T315I+.

Restrictions d'utilisation : ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT L'INNOCUITÉ d'ICLUSIG (ponatinib) (ÉTATS-UNIS)

MISE EN GARDE : OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde encadrée.

• Des occlusions artérielles ont été observées chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG® (ponatinib), incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des grosses artères du cerveau, de maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un facteur de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de moins de 50 ans. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par ICLUSIG en cas d'occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d'ICLUSIG doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu'il représente.
• Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l'interruption de la prise d'ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
• Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9 % des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par ICLUSIG en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par ICLUSIG en cas d'hépatotoxicité suspectée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Occlusions artérielles : chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG dans les essais de phases 1 et 2, des occlusions artérielles ont été observées, y compris des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique grave. Dans l'essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou cérébrovasculaire (9 %); certains patients ont subi plus d'un type d'événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition des premiers événements d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique était de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l'hypertension, l'hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d'occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie. Chez les patients soupçonnés de développer des événements d'occlusion artérielle, il convient d'interrompre ou de cesser la prise d'ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse : des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25 sur 449) traités par ICLUSIG avec un taux d'incidence de 5 % (13 sur 270 LMC-PC), 4 % (3 sur 85 LMC-PA), 10 % (6 sur 62 LMC-PB) et 9 % (3 sur 32 LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer : la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombophlébite superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d'ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque : des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par ICLUSIG. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du ventricule gauche, tous grades confondus. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés étaient l'insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection (14 patients chacune ; 3 %). Surveiller l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d'ICLUSIG. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : ICLUSIG peut provoquer une hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès. Une insuffisance hépatique fulminante conduisant au décès est survenue chez un patient dans la première semaine suivant le début de la prise d'ICLUSIG. Deux autres cas mortels d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints d'une LMC-PB ou d'une LLA Ph+. Des cas d'hépatotoxicité grave sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 % des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3 ou 4. Les formes d'hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l'ALAT (54 % tous grades confondus, 8 % de grade 3 ou 4, 5 % n'ont pas connu d'inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai médian d'apparition d'une hépatotoxicité était de trois mois. Surveiller la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension : une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68 % des patients (306 sur 449) traités par ICLUSIG. Cinquante-trois patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients présentant une pression artérielle systolique initiale < 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et prises en charge durant un traitement par ICLUSIG et il convient de traiter l'hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG si l'hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite : une pancréatite est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités par ICLUSIG. L'incidence d'une élévation de la lipase liée au traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian d'apparition d'une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des 31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux semaines suite à une interruption du traitement ou une réduction de dose. Vérifier la lipase sérique toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager un contrôle supplémentaire de la lipase sérique chez les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager de reprendre la prise d'ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 fois la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée : lors d'un essai clinique prospectif randomisé sur le traitement de première intention chez des patients atteints de LMC en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée, une dose quotidienne de 45 mg d'ICLUSIG en monothérapie a multiplié par deux le risque d'effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d'imatinib en monothérapie. La durée médiane d'exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L'essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe ICLUSIG que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par ICLUSIG ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d'hépatotoxicité, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie : des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Au total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement de neuropathie périphérique, tous grades confondus (2 %, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l'hypoesthésie (3 %, 15 sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire (2 %, 10 sur 449) et l'hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une neuropathie crânienne s'est développée chez 2 % des patients (10 sur 449) traités par ICLUSIG (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l'affection s'est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26 % d'entre eux (23 sur 90). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie tels l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager d'interrompre le traitement par ICLUSIG et surveiller l'apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d'½dème maculaire, d'occlusion veineuse rétinienne et d'hémorragie rétinienne, ont été observés chez 2 % des patients traités par ICLUSIG. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un ½dème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision trouble s'est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d'½dème périorbital, de blépharite, de glaucome, d'½dème des paupières, d'hyperémie oculaire, d'iritis, d'iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie : des hémorragies graves, dont certaines mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449) traités par ICLUSIG. Des événements hémorragiques sont survenus chez 28 % des patients (124 sur 449). L'incidence des hémorragies graves était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur 449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d'ICLUSIG en cas d'hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique : des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par ICLUSIG. Un cas d'½dème cérébral a connu une issue fatale. Parmi les événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent : l'épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l'épanchement péricardique (4 sur 449, 1 %) et l'½dème périphérique (2 sur 449, < 1 %).

Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31 % des patients. Les événements de rétention hydrique les plus courants ont été l'½dème périphérique (17 %), l'épanchement pleural (8 %), l'épanchement péricardique (4 %) et l'½dème périphérique (3 %).

Surveiller l'apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques : des arythmies sont survenues chez 19 % des patients (86 sur 449) traités par ICLUSIG, parmi lesquelles 7 % (33 sur 449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d'origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86) de l'ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 sur 449) traités par ICLUSIG.

Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante - sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d'arythmie de grade 3 ou 4 incluaient des cas de syncope (9 patients, 2,0 %), de tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, un flutter auriculaire, une tachycardie supraventriculaire, une tachycardie ventriculaire, une tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, une perte de connaissance et une dysfonction du n½ud sinusal (1 patient chacun, 0,2 %). Chez 27 patients, l'événement a conduit à une hospitalisation.

Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges), interrompre la prise d'ICLUSIG et procéder à une évaluation.

Myélosuppression : une myélosuppression a été signalée comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449) traités par ICLUSIG et une myélosuppression de grade 3/4 est survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L'incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.

Une myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) a été observée tôt dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois (durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une numération sanguine complète toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : deux patients (< 1 %, un patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par ICLUSIG ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d'acide urique avant de commencer un traitement par ICLUSIG.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR) : des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR -- également appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR]) ont été signalés chez des patients traités par ICLUSIG après la commercialisation du produit. Le SLEPR est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vision et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué, interrompre le traitement par ICLUSIG et ne le reprendre qu'après résolution de l'événement et seulement si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SLEPR.

Cicatrisation des plaies compromise et perforation gastro-intestinale : étant donné qu'ICLUSIG peut compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au moins une semaine avant la date prévue d'une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s'est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-f½tale : sur la base de son mécanisme d'action et des résultats d'études réalisées sur des animaux, ICLUSIG peut nuire au f½tus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides durant l'organogenèse a causé des effets néfastes sur le développement à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le f½tus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose.

EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables les plus courants : globalement, les effets indésirables non hématologiques les plus courants (>= 20 %) ont été les douleurs abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les céphalées, la peau sèche, l'occlusion artérielle, la fatigue, l'hypertension, la pyrexie, l'arthralgie, les nausées, la diarrhée, une élévation de la lipase, les vomissements, la myalgie et des douleurs aux extrémités. Parmi les effets indésirables hématologiques figurent la thrombocytopénie, l'anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Pour signaler des EFFETS INDÉSIRABLES PRÉSUMÉS, contactez Takeda au 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468) ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou via .

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Puissants inhibiteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante d'ICLUSIG, ou réduire la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.

Puissants inducteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante.

Utilisation dans des populations spécifiques
Femmes et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au f½tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller aux femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose. Le ponatinib est susceptible d'altérer la fertilité chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles. Confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.

Allaitement : conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la prise de la dernière dose.

Renseignements posologiques pour le États-Unis : http://www.iclusig.com/pi

À propos des capsules de NINLARO(TM) (ixazomib)

NINLARO(TM) (ixazomib) est un inhibiteur oral du protéasome qui fait également l'objet d'études dans le continuum des cadres de traitement du myélome multiple, ainsi que de l'amylose (AL) à chaînes légères systémique. Ce fût le premier inhibiteur oral du protéasome à démarrer des essais cliniques de Phase 3 et à recevoir une homologation. NINLARO a été approuvé par l'Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») en novembre 2015 suite à un examen prioritaire et par la Commission européenne en novembre 2016. Aux États-Unis et en Europe, NINLARO est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. NINLARO a reçu des autorisations de commercialisation de la part des autorités de réglementation dans plus de 55 pays.

L'ixazomib a reçu la désignation de médicament orphelin pour le myélome multiple, tant aux États-Unis qu'en Europe, en 2011, et pour l'amylose AL, tant aux États-Unis qu'en Europe, en 2012. L'ixazomib a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour l'amylose (AL) à chaînes légères systémique récurrente ou réfractaire, une maladie ultra-orpheline connexe, en 2014. Le ministère japonais de la santé, du travail et du bien-être a accordé la désignation de médicament orphelin à l'ixazomib en 2016.

Le programme exhaustif de développement clinique de l'ixazomib, TOURMALINE, inclut un total de six essais pivots en cours - cinq qui, ensemble, étudient chaque grande population de patients atteints de myélome multiple, et un concernant l'amylose à chaînes légères :

• TOURMALINE-MM1, qui étudie l'ixazomib comparativement au placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le myélome multiple récurrent et/ou réfractaire
• TOURMALINE-MM2, qui étudie l'ixazomib comparativement au placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
• TOURMALINE-MM3, qui étudie l'ixazomib comparativement au placebo comme traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué après un premier traitement et une autogreffe de cellules souches (AGCS)
• TOURMALINE-MM4, qui étudie l'ixazomib comparativement au placebo comme traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et n'ayant pas subi d'AGCS ; cette étude est dans la phase de recrutement des patients
• TOURMALINE-MM5, qui étudie la bithérapie ixazomib plus dexaméthasone comparativement à la bithérapie pomalidomide plus dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire devenus résistants au lénalidomide
• TOURMALINE-AL1, qui étudie l'ixazomib en association avec la dexaméthasone comparativement à une sélection de schémas thérapeutiques au choix du médecin chez des patients ayant une amylase AL récurrente ou réfractaire ; cette étude est dans la phase de recrutement des patients.

Pour de plus amples renseignements sur les études de Phase 3 recrutant activement, veuillez visiter : https://www.tourmalinetrials.com/

En plus du programme TOURMALINE, l'ixazomib est évalué dans le cadre de multiples combinaisons thérapeutiques pour diverses populations de patients dans des études entreprises à l'initiative de chercheurs au niveau mondial.

Capsules de NINLARO(TM) (ixazomib) : informations importantes relatives à l'innocuité au niveau mondial

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Thrombocytopénie : des cas de thrombocytopénie ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 14 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement) avec des nadirs plaquettaires survenant généralement entre les jours 14 et 21 de chaque cycle de 28 jours et rétablissement au niveau de départ avant le début du cycle suivant. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes. Durant un traitement par NINLARO, contrôler la numération plaquettaire au moins une fois par mois et envisager un contrôle plus fréquent lors des trois premiers cycles. Gérer avec des modifications de posologie et des transfusions de plaquettes conformément aux directives médicales standard.

Toxicités gastro-intestinales : des cas de toxicités gastro-intestinales ont été signalés dans les régimes NINLARO et placebo, dont la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), les nausées (26 % contre 21 %) et les vomissements (22 % contre 11 %), exigeant occasionnellement le recours à des médicaments antidiarrhéiques et antiémétiques, accompagnés de soins de soutien.

Neuropathie périphérique : des cas de neuropathie périphérique ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 21 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). L'effet indésirable le plus couramment signalé a été la neuropathie périphérique sensorielle (19 % et 14 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique n'a été couramment signalée dans aucun des deux régimes (<1 %). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.

¼dème périphérique : des cas d'½dème périphérique ont été signalés avec NINLARO (25 % contre 18 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). Évaluer les causes sous-jacentes chez les patients et prodiguer des soins de soutien si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon ses informations de prescription ou celle de NINLARO en cas de symptômes graves.

Réactions cutanées : des réactions cutanées sont survenues chez 19 % des patients dans le régime NINLARO, contre 11 % des patients dans le régime placebo. Le type d'éruption cutanée le plus couramment signalé dans les deux régimes a été l'éruption maculopapulaire et maculaire. Gérer les éruptions cutanées en prodiguant des soins de soutien, en modifiant la posologie ou en arrêtant le traitement.

Hépatotoxicité : de rares cas de lésions hépatiques, de lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse ont été signalés avec NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster la dose en cas de symptômes de grade 3 ou 4.

Grossesse : NINLARO peut être préjudiciable au f½tus. Conseiller aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives durant le traitement et pendant les 90 jours suivant la prise de la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant un traitement par NINLARO à cause du danger potentiel pour le f½tus. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception de barrière.

Allaitement : on ignore si NINLARO ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il pourrait y avoir de potentiels effets indésirables chez les enfants allaités et par conséquent l'allaitement doit être interrompu.

POPULATIONS SPÉCIALES DE PATIENTS
Insuffisance hépatique : réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale : réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse. NINLARO n'est pas dialysable, il peut par conséquent être administré sans tenir compte de la date de la dialyse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et de NINLARO n'est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (>= 20 %) dans le régime NINLARO et plus courants que dans le régime placebo ont été la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l'½dème périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11 %) et les dorsalgies (21 % contre 16 %). Les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des patients incluent la thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments a été interrompu chez moins de 1 % des patients suivant le régime NINLARO.

Résumé des caractéristiques du produit pour l'Union européenne :

Informations de prescription pour les États-Unis : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

Monographie du produit pour le Canada : http://www.takedacanada.com/ninlaropm

À propos de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) est une société pharmaceutique internationale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en transformant ses connaissances scientifiques en médicaments susceptibles de changer la vie des patients. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l'oncologie, de la gastroentérologie et des neurosciences, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires afin de se maintenir à la pointe de l'innovation. Ses produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que la présence de Takeda sur les marchés émergents, stimulent actuellement la croissance de la société. Environ 30 000 employés de Takeda s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec ses partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays.

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De plus amples informations à propos de Takeda sont disponibles sur le site Internet de la société, www.takeda.com, et des informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque de l'unité commerciale mondiale d'oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site Internet, www.takedaoncology.com.

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