Takeda présentera des données positives pour TOURMALINE-MM3, premier essai pivot contrôlé par placebo de phase III évaluant le traitement par inhibiteur du protéasome en traitement d'entretien

- La thérapie d'entretien sous NINLARO(TM) (ixazomib) a amélioré la survie sans progression chez les patients adultes atteints de myélome multiple après une greffe autologue de cellules souches -

- Des informations seront présentées au 60ème congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH) le 2 décembre 2018 -

Takeda présentera des données positives pour TOURMALINE-MM3, premier essai pivot contrôlé par placebo de phase III évaluant le traitement par inhibiteur du protéasome en traitement d'entretien

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Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) a annoncé aujourd'hui que les données de l'étude TOURMALINE-MM3 randomisée de phase III évaluant l'effet du NINLARO(TM) oral à agent unique (ixazomib) en tant que thérapie d'entretien chez les patients adultes atteints de myélome multiple, ayant déjà répondu à la thérapie à haute dose (THD) et à la greffe autologue de cellules souches (GACS), seront présentées lors du 60ème Congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH), le dimanche 2 décembre 2018 à San Diego, Californie. NINLARO n'est pas encore approuvé en tant que thérapie d'entretien du myélome multiple à la suite d'une GACS.

L'essai a atteint son objectif principal avec le traitement sous NINLARO, ayant entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo chez les patients adultes atteints de myélome multiple et traités par une thérapie à haute dose (THD) et une GACS, évalués par un comité d'examen indépendant (CEI) (RR 0,72) ; valeur p = 0,002). Cela correspond à une réduction de 28 % du risque de progression ou de décès et à une amélioration de 39 % de la SSP avec un traitement sous NINLARO par rapport au placebo. Le profil d'innocuité de NINLARO dans le traitement d'entretien correspond aux résultats précédemment signalés pour l'utilisation de NINLARO en monothérapie.

« Un ensemble de preuves croissant a montré que la thérapie d'entretien dans le myélome multiple pouvait prolonger la durée du contrôle de la maladie », a déclaré Meletios Dimopoulos, D.M., professeur et président du département de thérapeutique clinique à l'Université de médecine d'Athènes, Grèce. « Les options actuellement approuvées étant limitées et ne comportant pas d'inhibiteur du protéasome, il est nécessaire de prévoir des traitements d'entretien supplémentaires capables de soutenir une réponse et de présenter un profil de sécurité tolérable. Les données de l'essai clinique TOURMALINE-MM3 montrent que le NINLARO en monothérapie est une option thérapeutique potentielle de thérapie d'entretien des inhibiteurs du protéasome par voie orale après une GACS ».

« Les résultats positifs de cette étude pivot - la première et la seule étude de phase III contrôlée par placebo et évaluant un inhibiteur du protéasome dans ce contexte - corroborent le NINLARO comme thérapie d'entretien potentielle chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches », a déclaré Jesús Gómez Navarro, D.M., vice-président, responsable de la recherche et du développement cliniques en oncologie chez Takeda. « Il est primordial de continuer à aider les patients en développant des options de traitement visant à maintenir ou à approfondir la réponse et à retarder la progression de la maladie. Selon les résultats, les patients traités sous NINLARO ont amélioré leur survie sans progression par rapport aux patients du groupe témoin, traduisant ainsi un risque de progression ou de décès réduit de près d'un tiers ».

« Grâce à la poursuite de la recherche, le domaine des traitements du myélome multiple évolue constamment. Bien que ce soit une nouvelle encourageante pour la communauté du myélome multiple, il reste encore beaucoup à faire pour nous rapprocher de notre objectif et répondre aux besoins non satisfaits des patients », a déclaré Brian GM Durie, D.M., président du conseil d'administration de la Fondation internationale du myélome. « Pour ce faire, le développement de thérapies d'entretien supplémentaires sans danger et efficaces est essentiel ».

La thérapie d'entretien avec l'inhibiteur oral du protéasome (IP) ixazomib prolonge de manière significative la survie sans progression (SSP) après une greffe autologue de cellules souches (GCSA) chez des patients atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué : essai TOURMALINE-MM3 de Phase III, le dimanche 2 décembre 2018, 7h30 - 9h00, Marriott Marquis San Diego Marina, grande salle de bal 7

Les principales conclusions présentées par le Dr Meletios Dimopoulos sont les suivantes :

• L'essai a atteint son objectif principal avec NINLARO, entraînant une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au placebo chez les patients adultes atteints de myélome multiple, ayant répondu à la thérapie à haute dose (THD) et à la GACS, évalués par un comité de révision indépendant (RR 0,72 ; IC 95 % : 0,582, 0,890 ; valeur p = 0,002). Cela correspond à une réduction de 28 % du risque de progression ou de décès et à une amélioration de 39 % de la SSP sous NINLARO.
• Selon l'évaluation du CEI, la SSP médiane chez les patients du groupe NINLARO était de 26,5 mois, contre 21,3 mois dans le groupe placebo.
• La conversion en début d'étude de la positivité documentée de la maladie résiduelle minimale (MRD) à la négativité de la MRD s'est produite à un taux plus élevé chez les patients sous NINLARO par rapport aux patients sous placebo (12 % contre 7 %, respectivement).
• La maintenance du NINLARO a entraîné des taux plus élevés de réponse approfondie par rapport au placebo (risque relatif : 1,41 ; IC à 95 % : 1,10, 1,80 ; p = 0,0042).
• Les avantages de la SSP ont été largement observés dans les sous-groupes, y compris l'ISS de phase III (RR 0,661), exposés à l'IP (RR 0,750), patients naïfs d'IP (RR 0,497) et chez les patients présentant une cytogénétique à risque élevé (RR 0,625).
• Dans aucun des deux groupes les critères d'évaluation secondaires, notamment la médiane SSP2 et la SG, n'ont encore été atteints. Le suivi médian était de 31 mois.
• Les scores globaux de qualité de vie (EORTC QLQ-C30) des patients sous NINLARO étaient similaires à ceux sous placebo.
• Le profil de sécurité du NINLARO dans le traitement d'entretien correspond aux résultats précédemment signalés pour l'utilisation du NINLARO en monothérapie.
  • L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables (EI) a été faible, à hauteur de 7 % dans le groupe NINLARO, contre 5 % dans le groupe placebo.
  • 42 % des patients sous NINLARO ont présenté un EI de grade >=3, contre 26 % sous placebo.
  • 27 % des patients du groupe NINLARO ont présenté des EI graves, contre 20 % dans le groupe placebo.
  • Les EI de grade >=3 communs dans les groupes sous NINLARO et sous placebo comprenaient des infections (15 et 8 %, respectivement), notamment une pneumonie (6 et 4 %, respectivement), des troubles gastro-intestinaux (6 et 1 %, respectivement), une neutropénie (5 et 3 % respectivement) et une thrombocytopénie (5 et <1 %, respectivement).
  • Dans le groupe sous NINLARO, des événements de neuropathie périphérique ont été observés chez 19 % des patients contre 15 % dans le groupe sous placebo. Dans le groupe sous NINLARO, moins de 1 % des événements de neuropathie périphérique étaient de grade 3 contre 0 % dans le groupe placebo.
  • Le taux de tumeurs malignes secondaires était de 3 % dans les deux groupes.
  • Un patient du groupe sous NINLARO est décédé au cours de l'étude, mais aucun décès n'a été signalé dans le groupe sous placebo. Le décès de l'étude a été considéré comme étant lié au traitement et imputable à une pneumonie.

À propos de l'essai TOURMALINE-MM3

TOURMALINE-MM3 est une étude de phase III randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, menée auprès de 656 patients et visant à déterminer l'effet de la thérapie d'entretien du NINLARO^® (ixazomib) sur la survie sans progression (SSP), par rapport au placebo, chez les participants atteints de myélome multiple qui ont eu des réponses (réponse complète [RC], très bonne réponse partielle [TBRP] ou réponse partielle [RP]) à un traitement d'induction suivi d'un traitement à haute dose (THD) et d'une greffe autologue de cellules souches (GACS). Le critère d'évaluation principal correspond à la survie sans progression (SSP). Le critère d'évaluation secondaire principal comprend la survie globale (SG). Pour obtenir plus d'informations : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02181413.

À propos des gélules de NINLARO^(TM) (ixazomib)

NINLARO^(TM) (ixazomib) est un inhibiteur oral du protéasome qui est également étudié dans le continuum de milieux de traitement du myélome multiple et de l'amyloïdose systémique à chaîne légère (AL). Il s'agissait du premier inhibiteur oral du protéasome à être soumis aux essais cliniques de phase III et à obtenir son approbation. NINLARO a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en novembre 2015 après un traitement prioritaire et par la Commission européenne en novembre 2016. Aux États-Unis et en Europe, NINLARO est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. NINLARO a reçu l'autorisation de mise sur le marché des autorités réglementaires dans plus de 60 pays.

L'ixazomib a obtenu la désignation de médicament orphelin pour le myélome multiple aux États-Unis et en Europe en 2011 et pour l'amyloïdose AL aux États-Unis et en Europe en 2012. L'ixazomib s'est vu octroyer en 2014 le statut de thérapie révolutionnaire par la FDA américaine pour l'amyloïdose à chaîne légère (AL) systémique en rechute ou réfractaire, une maladie ultra-orpheline apparentée. Le ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien-être social a accordé la désignation de médicament orphelin à l'ixazomib en 2016.

TOURMALINE, le programme complet de développement clinique de l'ixazomib, comprend un total de six essais pivots en cours, dont cinq étudient ensemble des groupes de patients atteints d'un myélome multiple et le sixième étudie le traitement de l'amyloïdose à chaîne légère :

• TOURMALINE-MM1, qui étudie l'ixazomib contre un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant et/ou réfractaire
• TOURMALINE-MM2, qui étudie l'ixazomib contre un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué
• TOURMALINE-MM3, qui étudie l'ixazomib contre un placebo en thérapie d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué après un traitement d'induction et une greffe autologue de cellules souches (GACS)
• TOURMALINE-MM4, qui étudie l'ixazomib contre un placebo en thérapie d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué et n'ayant pas subi de GCSA
• TOURMALINE-AL1, qui étudie l'ixazomib associé à la dexaméthasone par rapport au choix du médecin selon les posologies sélectionnées chez des patients atteints d'amyloïdose AL récidivante ou réfractaire. Cette étude est actuellement en phase de recrutement.
• TOURMALINE-MM5, qui étudie l'ixazomib associé à la dexaméthasone contre le pomalidomide associé à la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire devenu résistant à la lénalidomide. Cette étude est actuellement en phase de recrutement

Pour de plus amples informations sur le recrutement actif des études de phase III, veuillez consulter le site : https://www.tourmalinetrials.com/

Outre le programme TOURMALINE, l'ixazomib est évalué dans le cadre de multiples combinaisons thérapeutiques dans divers groupes de patients dans le cadre d'études entreprises à l'initiative de chercheurs à l'échelle mondiale.

Gélules de NINLARO^(TM) (ixazomib) : importantes consignes de sécurité à l'échelle mondiale

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES

Des cas de thrombocytopénie ont été signalés dans le traitement sous NINLARO (28 % contre 14 % dans les traitements sous NINLARO et sous placebo, respectivement), les nadirs plaquettaires apparaissant généralement de 14 à 21 jours pour chaque cycle de 28 jours et la récupération du niveau de référence au début du cycle suivant. Il n'y a pas eu d'augmentation d'événements hémorragiques ni de transfusions de plaquettes. Contrôler le nombre de plaquettes au moins une fois par mois pendant le traitement sous NINLARO et envisager une surveillance plus fréquente au cours des trois premiers cycles. Gérer les modifications de dose et les transfusions de plaquettes selon les normes des directives médicales.

Des toxicités gastro-intestinales ont été signalées dans des posologies sous NINLARO et sous placebo : diarrhées (42 % contre 36 %), constipation (34 % contre 25 %), nausées (26 % contre 21 %) et vomissements (22 % contre 11 %), nécessitant parfois l'utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques, ainsi que des soins de soutien.

Une neuropathie périphérique a été signalée dans le groupe sous NINLARO (28 % contre 21 % des posologies sous NINLARO et sous placebo, respectivement). La neuropathie sensorielle périphérique (19 % et 14 % des posologies sous NINLARO et sous placebo, respectivement) a été la réaction la plus fréquemment signalée. La neuropathie motrice périphérique n'a pas été fréquemment signalée sous les deux posologies (<1 %). Surveiller les patients en cas de symptômes de neuropathie périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.

Des ½dèmes périphériques ont été signalés dans les groupes sous NINLARO (25 % contre 18 % des posologies sous NINLARO et sous placebo, respectivement). Évaluer les patients pour trouver des causes sous-jacentes et fournir des soins de soutien, si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon la notice de prescription ou la dose de NINLARO en cas de symptômes graves.

Des réactions cutanées sont survenues chez 19 % des patients du groupe sous NINLARO, contre 11 % des patients du groupe sous placebo. Les éruptions maculo-papulaires et maculaires sont le type d'éruption cutanée le plus souvent signalé dans les deux cas d'administration. Gérer les éruptions cutanées avec des soins de soutien, la modification de la posologie ou un arrêt du traitement.

Des cas peu fréquents d'hépatotoxicité, de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, de lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d'hépatite cholestatique ont été signalés chez les patients sous NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster la dose en fonction des symptômes de grade 3 ou 4.

Grossesse- Le NINLARO peut être nocif pour le f½tus. Conseiller aux patients masculins et féminins ayant un potentiel reproducteur d'utiliser des moyens contraceptifs pendant le traitement et 90 jours après la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes lorsqu'elles sont sous NINLARO en raison du danger potentiel pour le f½tus. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode barrière de contraception supplémentaire.

Allaitement- On ignore si le NINLARO ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il pourrait y avoir des effets indésirables chez les nourrissons et l'allaitement devrait donc être interrompu.

GROUPES DE PATIENTS PARTICULIERS

Insuffisance hépatique : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave.

Insuffisance rénale : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou d'une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse. Le NINLARO n'est pas dialysable et peut donc être administré sans tenir compte du moment de la dialyse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L'administration simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A dans un traitement sous NINLARO n'est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (>= 20 %) du traitement sous NINLARO, et plus importants que ceux sous placebo, sont notamment la diarrhée (42 % contre 36 %), la constipation (34 % contre 25 %), la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l'½dème périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11 %) et le mal de dos (21 % contre 16 %). Des effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des patients étaient notamment la thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments ont été interrompus chez <= 1 % des patients traités sous NINLARO.

Résumé des caractéristiques du produit pour l'Union européenne : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

Notice posologique pour les États-Unis : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

Monographie du produit pour le Canada : http://www.takedacanada.com/ninlaropm

À propos de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) est une société pharmaceutique internationale axée sur la recherche et le développement dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en transformant ses connaissances scientifiques en médicaments susceptibles de changer la vie des patients. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l'oncologie, de la gastroentérologie et des neurosciences, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires afin de se maintenir à la pointe de l'innovation. Ses produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que la présence de Takeda sur les marchés émergents, stimulent actuellement la croissance de la société. Environ 30 000 employés de Takeda s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec ses partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays.

Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site https://www.takeda.com/newsroom/.

Des informations supplémentaires sur Takeda sont disponibles sur le site www.takeda.com, et des informations supplémentaires sur Takeda Oncology, la marque de la division mondiale d'oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site Internet www.takedaoncology.com.

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