L'étude COLUMBA de Phase 3 évaluant une formulation sous-cutanée de Darzalex®? (daratumumab) a montré une non-infériorité par rapport à l'administration en intraveineuse chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire

La formulation sous-cutanée a également montré un temps d'administration réduit et des taux inférieurs de réactions liées à la perfusion par rapport à l'administration en intraveineuse

L'étude COLUMBA de Phase 3 évaluant une formulation sous-cutanée de Darzalex^®? (daratumumab) a montré une non-infériorité par rapport à l'administration en intraveineuse chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire

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Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui les résultats de l'étude COLUMBA (MMY3012, NCT03277105) de Phase 3, qui évalue une formulation de Darzalex^® (daratumumab) administrée par voie sous-cutanée (SC), associée à de l'hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20) [la technologie d'administration des médicaments ENHANZE^® d'Halozyme], chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Les résultats ont montré une non-infériorité - tant en termes d'efficacité que de pharmacocinétique - pour la formulation de daratumumab administrée par voie SC par rapport à l'administration en intraveineuse (IV), qui est la seule formulation du daratumumab actuellement homologuée (Résumé n°8005).¹ La présentation de données - la première pour cette étude de Phase 3 avec formulation SC - sera faite dans le cadre d'une séance orale à la 55e réunion annuelle de l'Association américaine d'oncologie clinique (ASCO), organisée à Chicago, et a été sélectionnée pour les réunions Best of ASCO 2019.

« Dans le cadre de cette étude, la formulation sous-cutanée de daratumumab a montré une non-infériorité - tant en termes d'efficacité que de pharmacocinétique - par rapport à la formulation actuelle par voie IV et, ce qui n'est pas négligeable, elle permet potentiellement de bénéficier d'une administration à dose fixe, de durées de perfusion plus courtes et d'un taux inférieur de réactions liées à la perfusion », a déclaré Maria-Victoria Mateos, D.M., Ph.D., chercheuse principale chez COLUMBA et directrice de l'unité Myélome à l'Hôpital universitaire de Salamanca-IBSAL, à Salamanque, en Espagne. « Le daratumumab en IV s'est révélé être un important médicament dans le traitement du myélome multiple, et une nouvelle formulation sous-cutanée est susceptible d'offrir aux patients une expérience différente, notamment un temps d'administration réduit. »

Après une période de suivi médiane de 7,5 mois, le taux de réponse globale (TRG) était de 41 pour cent pour la formulation de daratumumab administrée par voie SC et de 37 pour cent pour le daratumumab en IV (intervalle de confiance [IC] à 95 pour cent, 1,11 (0,89-1,37) ; P<0,0001).¹ Le TRG était similaire dans tous les sous-groupes pertinents du point de vue clinique, dont le poids corporel.¹ Le rapport des moyennes géométriques de la C_trough pour le daratumumab en SC, par rapport au daratumumab en IV, était de 108 pour cent (IC à 90 pour cent, 96 pour cent -122 pour cent).¹ La survie sans progression était comparable entre la formulation de daratumumab administrée par voie SC et l'actuelle formulation IV du daratumumab (rapport des risques [RR] = 0,99 ; IC à 95 pour cent, 0,78-1,26 ; P<0,9258).¹ La durée médiane de chaque injection SC était de cinq minutes, comparé à plus de trois heures pour les perfusions IV.¹

Les effets indésirables liés au traitement de grade 3/4 les plus courants (>5% ) ont été la thrombocytopénie (14 pour cent contre 14 pour cent), l'anémie (13 pour cent contre 14 pour cent) et la neutropénie (13 pour cent contre 8 pour cent).¹ Un taux inférieur de réactions liées à la perfusion a été observé dans le groupe ayant reçu la formulation de daratumumab administrée par voie SC par rapport à celui ayant reçu le daratumumab en IV (13 pour cent contre 35 pour cent, respectivement) (rapport de cotes = 0,28 ; IC à 95 pour cent (0,18-0,44) ; P<0,0001).¹ Parmi les raisons principales d'arrêt du traitement figurent une maladie évolutive (43 pour cent dans le groupe SC contre 44 pour cent dans le groupe IV) et des effets indésirables (7 pour cent dans le groupe SC contre 8 pour cent dans le groupe IV).¹

« Notre ambition pour le myélome multiple a toujours été de nous focaliser sur l'amélioration des résultats, mais aussi l'expérience pour les patients ; nous sommes par conséquent très satisfaits de ces résultats, qui confirment le potentiel pour une nouvelle voie d'administration, moins longue », a affirmé le Dr Patrick Laroche, responsable du domaine thérapeutique Hématologie chez Janssen-Cilag France pour la région Europe, Moyen-Orient et Afrique. « Nous sommes impatients de soumette ces données à des fins d'examen réglementaire dans les prochains mois, en vue d'élargir la portée du daratumumab aux patients qui pourraient bénéficier de cette formulation innovante. »

FIN

En Europe, le daratumumab est indiqué :²

• en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches
• en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant précédemment reçu un traitement incluant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et ayant affiché une progression de la maladie lors du dernier traitement
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

À propos de l'essai COLUMBA³

L'étude randomisée, ouverte, multicentrique de Phase 3 incluait 522 patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un médicament immunomodulateur (IMiD), ou dont la maladie était réfractaire à la fois à un IP et à un IMiD (âge médian de 67 ans). Dans le groupe ayant reçu la formulation de daratumumab administrée par voie SC (n=263), les patients ont reçu une dose fixe de 1 800 milligrammes (mg) de daratumumab associée à de l'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) à raison de 2 000 unités par millilitre (U/ml), administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les cycles 1 - 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 - 6 et toutes les quatre semaines pendant le cycle 7 et par la suite. Dans le groupe daratumumab IV (n=259), les patients ont reçu du daratumumab pour perfusion en intraveineuse à raison de 16 milligrammes par kilogramme (mg/kg) une fois par semaine pendant les cycles 1 - 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 - 6 et toutes les quatre semaines pendant le cycle 7 et par la suite. Chaque cycle avait une durée de 28 jours. Les patients dans les deux groupes de traitement ont continué jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les critères d'évaluation co-primaires étaient le TRG (analysé avec le test de Farrington-Manning, avec non-infériorité = 60 pour cent de rétention du TRG) et la C_trough C3D1 DARA pré-dosée (non-infériorité = limite inférieure de l'IC à 90 pour cent pour le rapport des moyennes géométriques [MG] >=80 %).

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un produit biologique d'un nouveau genre⁴ ciblant le gène CD38, une protéine de surface qui est fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.⁵ On estime que le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d'action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendante du complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que l'apoptose, durant laquelle une série d'étapes moléculaires à l'intérieur d'une cellule conduit à la mort de celle-ci.² Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (CSDM CD38+), lymphocytes T régulateurs CD38+ (Tregs) et cellules B CD38+ (Bregs) ont diminué avec le traitement par daratumumab.² Le daratumumab est en cours d'évaluation dans le cadre d'un programme de développement clinique complet pour tout un éventail de cadres de traitement du myélome multiple, comme dans le cas d'un traitement de première ligne ou en cas de récidive.^{6,7,8,9,10,11,12,13} D'autres études en cours ou planifiées visent à évaluer son potentiel dans le traitement d'autres maladies hématologiques malignes et pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, comme le myélome indolent.^14,15 Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site www.clinicaltrials.gov.

Pour de plus amples informations sur le daratumumab, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit à l'adresse https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial octroyant à Janssen une licence exclusive pour développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.¹⁶

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui démarre dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.¹⁷ Plus de 48 200 cas de myélome multiple ont été diagnostiqués en Europe en 2018, et plus de 30 800 patients en sont décédés.¹⁸ Près de 60 pour cent des patients atteints d'un MM ne survivent pas au-delà de cinq ans après le diagnostic.¹⁹

Bien que le traitement puisse déboucher sur une rémission, il est malheureusement fort probable que le patient rechute étant donné qu'il n'existe actuellement aucun traitement.²⁰ On parle de MM réfractaire lorsque la maladie d'un patient progresse dans les 60 jours après le dernier traitement.^21,22 On parle de cancer récidivant lorsque la maladie réapparaît après une période de rémission initiale, partielle ou complète.²³ Tandis que certains patients atteints de MM ne présentent absolument aucun symptôme, la plupart d'entre eux sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une numération globulaire basse, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.²⁴ Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, incluant des inhibiteurs du protéasome et des agents immunomodulateurs, présentent un pronostic défavorable et disposent de peu d'options thérapeutiques.²⁵

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements, et en combattant le désespoir du fond du c½ur. Nous nous concentrons sur les domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, la neuroscience, l'oncologie, et l'hypertension pulmonaire.

Pour en savoir plus, consultez www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour connaître toute notre actualité. Janssen R&D, LLC, Janssen Biotech et Janssen-Cilag France font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.

Mises en garde concernant les déclarations prospectives

Le présent communiqué de presse contient des « déclarations prospectives » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour ce qui concerne les avantages du daratumumab pour le traitement des patients atteints de myélome multiple. Il est conseillé au lecteur de ne pas se fier indûment à ces déclarations prospectives. Ces déclarations sont fondées sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s'avéraient inexactes ou si des risques connus ou inconnus ou des incertitudes se matérialisaient, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections de Janssen Research & Development, LLC., de Janssen-Cilag France, de l'une quelconque des autres sociétés pharmaceutiques Janssen et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s'y limiter : les problèmes et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, dont l'incertitude quant au succès clinique et à l'obtention des autorisations réglementaires ; l'incertitude quant au succès commercial ; les difficultés et retards dans la fabrication ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la contestation de brevets ; les préoccupations quant à l'efficacité ou l'innocuité de produits résultant de rappels de produits ou d'actions réglementaires ; les modifications des comportements et des habitudes d'achat des acheteurs de produits et services de soins de santé ; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde ; ainsi que les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l'exercice clos au 30 décembre 2018, y compris dans les sections intitulées « Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements » et « Item 1A. Risk Factors », dans le dernier rapport trimestriel déposé par la société sur formulaire 10-Q et dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur les sites , ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson et Johnson & Johnson rejettent toute obligation de mise à jour des déclarations prospectives à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

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EHNANZE^® est une marque déposée d'Halozyme, Inc.

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¹ Mateos MV, Nahi H, Legiec W, et al. Efficacy and safety of the randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 study of subcutaneous (SC) versus intravenous (IV) daratumumab (DARA) administration in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): COLUMBA. Présentée lors de la réunion annuelle de l'Association américaine d'oncologie clinique qui se tient à Chicago (Illinois, États-Unis) du 31 mai au 4 juin 2019.

² Agence européenne des médicaments. Résumé des caractéristiques du produit pour DARZALEX, janvier 2019. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Dernière consultation en mai 2019.

³ ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Versus (vs.) Intravenous Administration of Daratumumab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. NCT03277105. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105. Dernière consultation en mai 2019.

⁴ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

⁵ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

⁶ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383. Dernière consultation en mai 2019.

⁷ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009. Dernière consultation en mai 2019.

⁸ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134. Dernière consultation en mai 2019.

⁹ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁰ ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172. Dernière consultation en mai 2019.

¹¹ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812. Dernière consultation en mai 2019.

¹² ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736. Dernière consultation en mai 2019.

¹³ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁴ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁵ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁶ Johnson & Johnson. Janssen Biotech annonce un accord mondial de licence et de développement pour l'agent anticancéreux expérimental daratumumab. Communiqué de presse du 30 août 2012. Disponible sur : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁷ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: Introduction. Disponible sur : https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁸ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible sur : https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Dernière consultation en mai 2019.

¹⁹ De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

²⁰ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186-207.

²¹ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245. Dernière consultation en mai 2019.

²² Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

²³ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Dernière consultation en mai 2019.

²⁴ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible sur : https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Dernière consultation en mai 2019.

²⁵ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Juin 2019

CP-94167

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