Un nouvel essai montre que le prasugrel permet une activation plus rapide et des niveaux plus élevés d'inhibition de l'agrégation plaquettaire que le clopidogrel à des doses approuvées ou supérieures
INDIANAPOLIS et TOKYO, October 24 /PRNewswire/ --
Lors d'un essai de Phase I, une dose de charge de 60 mg du composé expérimental antiplaquettaire prasugrel a permis d'atteindre une activation accélérée et une inhibition accrue de l'agrégation de plaquettes par rapport à la dose de charge de 300 mg approuvée de clopidogrel (Plavix(R)) ou la dose plus importante de 600 mg de clopidogrel, selon les résultats présentés aujourd'hui par des chercheurs de Daiichi Sankyo (TSE : 4568) et d'Eli Lilly and Company (NYSE : LLY).
Trente minutes après l'administration orale, le niveau d'inhibition de plaquettes avec une dose de 60 mg de prasugrel était considérablement supérieur à celui observé avec l'une des doses de charge du clopidogrel. A une heure, l'effet antiplaquettaire atteint avec une dose de charge de prasugrel était plus important que celui observé jusqu'à six heures après l'administration des doses de charge élevées et approuvées de clopidogrel.
<< Ces données démontrent pour la première fois que, aussi tôt qu'après les 30 minutes suivant l'administration, une dose de charge de 60 mg de prasugrel permet une inhibition de l'agrégation plaquettaire plus forte que celle de la dose de charge et la forte dose approuvées de clopidogrel >>, déclare Kenneth Winters, docteur en médecine et chercheur en cardiologie chez Lilly.
Lors d'un essai antérieur de Phase I sur des volontaires sains, une dose de charge de 60 mg de prasugrel entraînait un taux plus faible de non-répondeurs concernant la fonction plaquettaire que la dose de charge approuvée de 300 mg de clopidogrel. Les non-répondeurs sont considérés comme étant les individus n'atteignant pas un niveau défini d'inhibition de l'agrégation plaquettaire après avoir reçu le traitement. Les résultats montrent une proportion de non-répondeurs située entre 17 et 43 pour cent des patients ayant reçu la dose de charge approuvée de clopidogrel (en fonction de la définition de non-répondeurs utilisée) tandis qu'aucun non-répondeur n'était constaté avec le prasugrel.
M. Winters a rendu publiques les nouvelles données cliniques aujourd'hui lors d'une présentation orale au 18ème symposium Transcatheter Cardiovascular Therapeutics de la Cardiovascular Research Foundation, à Washington D.C. Les données provenant d'un autre essai de Phase I ont fait l'objet d'une présentation par affiches.
Daiichi Sankyo et Lilly étudient actuellement le prasugrel dans le cadre de l'essai comparatif de Phase III TRITON-TIMI 38. Cet essai permettra d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du prasugrel par rapport au clopidogrel dans la réduction des événements ischémiques tels que les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et les décès chez environ 14 000 patients présentant un syndrome coronarien aigu soumis à une intervention coronarienne percutanée, y compris un cathéter coronarien. L'essai devrait se conclure en 2007, et les demandes d'homologation devraient suivre, en cas de résultats concluants.
A propos des essais
Lors de l'essai de Phase I, << Inhibition of Platelet Aggregation Following Loading and Maintenance Dose Administration of 60/10 mg Prasugrel, 300/75 mg and 600/75 mg Clopidogrel In Healthy Subjects >>, les doses de charge et d'entretien du prasugrel (60 mg et 10 mg, respectivement) étaient comparées aux doses de charge de 600 mg et 300 mg du clopidogrel (avec dose d'entretien approuvée de clopidogrel de 75 mg) dans le cadre d'un essai croisé en trois périodes sur 41 sujets n'ayant pas reçu d'aspirine. Une période de sept jours avec dose d'entretien suivait la dose de charge. Intervenait ensuite une période de sevrage thérapeutique de 14 jours avant la prochaine période de traitement. Les chercheurs utilisaient la méthode turbidimétrique, considérée comme la référence en matière de test de la fonction plaquettaire, afin de mesurer l'inhibition de l'agrégation de plaquettes (IPA) avec l'ADP à 20 microns.
L'essai était de type croisé lors duquel les mêmes individus recevaient chacune des trois posologies, en trois occasions distinctes, ce qui permettait aux chercheurs de comparer la réaction antiplaquettaire au prasugrel de chacun d'entre eux par rapport aux doses de 300 mg et de 600 mg de clopidogrel.
Dans les trente minutes suivant l'administration orale initiale d'une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation de plaquettes (IPA) était considérablement plus élevée (52,1 %, contre 4,3 % pour le clopidogrel à 600 mg (p<0.001) et 1,3 % pour le clopidogrel à 300 mg (p<0.001)). Quatre heures après l'administration orale initiale, la dose de 60 mg de prasugrel conservait un niveau bien plus important d'IPA que la forte dose et la dose approuvée de clopidogrel (89,7 % pour le prasugrel, contre 64,1 % pour le clopidogrel à 600 mg (p<0.001) et 42,4 % pour le clopidogrel à 300 mg (p<0.001)).
L'étude a également montré qu'une dose d'entretien de 10 mg de prasugrel entraînait une inhibition de l'agrégation plaquettaire plus élevée et moins variable que la dose d'entretien approuvée de 75 mg de clopidogrel.
Selon les résultats de l'essai << A 60 mg Loading Dose of Prasugrel Produces a Lower Rate of Poor Responders Compared to a 300 mg Loading Dose of Clopidogrel >>, une dose de charge de 60 mg de prasugrel présentait un taux amplement réduit de non-répondeurs (mesuré par agrégométrie) par rapport à la dose de charge de 300 mg de clopidogrel. Les données d'agrégométrie plaquettaire de cinq essais sur des sujets sains ont été intégrées et analysées afin de comparer les taux de réponse antiplaquettaire entre le prasugrel (n=109) et le clopidogrel (n=131). L'agrégation de plaquettes maximale provoquée par l'ADP (20 microns) était déterminée à la ligne de base, à deux heures, de quatre à cinq heures (4/5) et à 24 heures après administration de la dose.
La proportion de non-répondeurs était bien plus importante, d'après le test de la fonction plaquettaire par agrégométrie, avec le clopidogrel à 300 mg qu'avec le prasugrel à 60 mg (p<0.005, test McNemar par rapport au prasugrel). Avec le clopidogrel, le taux de non-répondeurs se situait entre 17 % (4/5 heures ; critère=IPA<10 %) et 43 %(2 heures ; critère=IPA<20 %). Aucun non-répondeurs au prasugrel à 60 mg n'a été observé à ces étapes.
<< Nous disposons d'une marge pour améliorer le traitement chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu >>, déclare Francis Plat, docteur en médecine et vice-président chargé du développement cardiovasculaire chez Daiichi Sankyo. << Notre programme de Phase III évaluera si l'inhibition plaquettaire plus importante, plus rapide et plus stable constatée lors d'essais précédents comparant le prasugrel au clopidogrel se traduit par des résultats cliniques améliorés. >>
Les médecins utilisent les agents antiplaquettaires pour la thérapie intensive et d'entretien afin d'inhiber l'activation et l'agrégation des plaquettes dans les artères malades et en tant que thérapie d'appoint pour les procédures invasives telles que l'intervention coronarienne percutanée, opération consistant à débloquer les artères cardiaques en plaçant des cathéters coronariens. Des essais récents suggèrent qu'une relation pourrait exister entre une réponse plaquettaire faible chez certains patients et des résultats thérapeutiques peu satisfaisants, pouvant déboucher sur des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, notamment des crises cardiaques.(i, ii, iii)
Les maladies cardiovasculaires constituent la cause principale de décès aux Etats-Unis et dans le monde, faisant 17 millions de victimes chaque année.(iv)
A propos du prasugrel
Eli Lilly and Company (NYSE : LLY) et Sankyo Company Ltd., filiale de Daiichi Sankyo Company, Ltd (TSE : 4568) mettent au point le prasugrel, agent antiplaquettaire oral expérimental, en tant que traitement potentiel des patients ayant souffert d'une attaque cardiaque ou d'un angor instable (douleur thoracique liée à des troubles cardiaques). Le prasugrel est conçu pour inhiber l'activation et l'agrégation des plaquettes en bloquant le récepteur d'ADP (adénosine diphosphate) P2Y12 sur la surface des plaquettes. Les agents antiplaquettaires empêchent l'agglutination des plaquettes, à l'origine de la formation de caillots sanguins pouvant déboucher sur des attaques cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux.
A propos d'Eli Lilly and Company
Lilly, entreprise phare tournée vers l'innovation, étend constamment un portefeuille de produits pharmaceutiques d'avant-garde en appliquant les techniques de recherche les plus récentes et en s'appuyant sur un réseau mondial de laboratoires et sur des alliances avec des organisations scientifiques de premier plan. Basée à Indianapolis, dans l'Indiana, Lilly répond à certains des besoins médicaux mondiaux les plus urgents grâce à ses produits pharmaceutiques et les informations publiées. Des informations supplémentaires à propos de Lilly sont disponibles à l'adresse www.lilly.com.
P-LLY
A propos de Daiichi Sankyo Company, Limited
Daiichi Sankyo Company, Limited a été créée le 28 septembre 2005, en tant que société de portefeuille en participation à la tête de deux importantes sociétés pharmaceutiques japonaises, Sankyo Co., Ltd. et Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Daiichi Sankyo est un innovateur mondial dans le domaine pharmaceutique, par la génération constante de médicaments et de services novateurs, maximisant sa valeur à titre d'entreprise. Les deux sociétés se sont servies du savoir et de l'expertise qu'elles avaient accumulés dans le domaine des maladies cardiovasculaires pour la mise au point d'un bassin pharmaco-clinique pour la création de produits et la R&D. Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site Web à l'adresse http://www.daiichisankyo.co.jp/eng.
Ce communiqué de presse contient certaines déclarations prospectives concernant le potentiel du composé expérimental prasugrel (CS-747, LY640315) et reflète l'opinion actuelle de Lilly. Néanmoins, comme pour tout composé pharmaceutique en cours de mise au point, des risques et incertitudes substantiels affectent le processus de conception et d'évaluation administrative. Aucune garantie ne peut être faite concernant les autorisations administratives du composé ou l'adéquation entre ces autorisations et la ou les indication(s) prévue(s) par la société. La réussite commerciale du composé ne peut non plus être garantie. Pour obtenir des informations sur divers risques et incertitudes, veuillez vous reporter aux documents déposés par Lilly auprès de la Commission des valeurs mobilières américaine (Securities and Exchange Commission). Lilly réfute toute obligation de mise à jour de ces énoncés prospectifs.
Plavix (R) est une marque déposée de Sanofi-Synthelabo Inc.
(i) Barragan, P., Bouvier, J. L., Roquebert, P. O., Macaluso, G., Commeau, P., Comet, B., Lafont, A., Camoin, L., Walter, U., et Eigenthaler, M. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 59: 295-302 (ii) Muller, I., Besta, F., Schulz, C., Massberg, S., Schonig, A., et Gawaz, M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost 2003; 89: 783-787 (iii) Matetzky, S., Shenkman, B., Guetta, V., Shechter, M., Bienart, R., Goldenberg, I., Novikov, I., Pres, H., Savion, N., Varon, D., et Hod, H. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 3171-3175. (iv) Organisation mondiale de la santé : Atlas des cardiopathies et des accidents vasculaires cérébraux - Type de maladies cardiovasculaires 2005. Site Web : http://www.lilly.com http://www.daiichisankyo.co.jp/eng