Produits de contraste utilisés en IRM et Fibrose Systémique Néphrogénique chez l'insuffisant rénal sévère : Guerbet modifie le RCP de Dotarem(R) et en confirme la bonne tolérance
VILLEPINTE, France, February 8 /PRNewswire/ -- Plusieurs dizaines de cas de Fibrose Systémique Néphrogénique, chez des patients insuffisants rénaux ayant bénéficié d'un examen en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été répertoriés dans le monde. Le Groupe de travail de Pharmacovigilance de l'Agence Européenne du Médicament (EMEA) a, en conséquence, établi des recommandations pour renforcer les précautions d'utilisation des produits de contraste utilisés lors de cet examen radiologique.
Ce renforcement des précautions d'utilisation s'applique à tous les produits de contraste à base de gadolinium utilisés en IRM. A ce titre, le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Dotarem(R) (Acide gadotérique, Guerbet) est modifié. Pour autant, à ce jour, aucun cas de Fibrose Systémique Néphrogénique n'a été rapporté avec DOTAREM(R).
Pourquoi cette mise en garde et ces nouvelles précautions d'utilisation ?
Ces mesures sont liées à la mise en cause de certains produits IRM à base de gadolinium dans la survenue d'une maladie rare appelée Dermopathie Fibrosante Néphrogénique ou DFN (1), récemment renommée Fibrose Systémique Néphrogénique ou FSN (2).
Cette nouvelle pathologie a été décrite pour la première fois en 1997. De nombreux cas ont été depuis signalés (3) (plus de 200), aux Etats-Unis à la Food and Drug Administration(4), et en Europe(5).
Elle se caractérise par des lésions diffuses pouvant toucher différents organes dont la peau. Son évolution est progressive. Certaines lésions se stabilisent, d'autres continuent d'évoluer et quelques décès ont été observés (6).
Fibrose Systémique Néphrogénique et chélates de gadolinium
Toutes les personnes ayant présenté cette maladie étaient atteintes d'insuffisance rénale, le plus souvent sévère, et certaines étaient sous dialyse (1). Un examen IRM avait été pratiqué chez certains patients dans un délai de 2 jours à 18 mois avant l'apparition des symptômes, et le plus souvent 2 à 3 mois auparavant (5).
Le lien entre la survenue de la Fibrose Systémique Néphrogénique et l'utilisation de produit de contraste à base de chélates de gadolinium a été suggéré pour la 1ère fois en janvier 2006(7). Dans la grande majorité des cas, le produit utilisé pour l'IRM était le gadodiamide (OMNISCAN(R)), dans des cas moins nombreux, le gadopentétate de diméglumine (MAGNEVIST(R)), ou le gadoversétamide(4,5,8) (OPTIMARK(R)). La physiopathologie de cette maladie reste non élucidée.
Le lien de cause à effet ne peut être déterminé avec certitude. Ce lien paraît cependant envisageable car des chercheurs ont mis en évidence la présence de gadolinium dans des biopsies cutanées de patients présentant une Fibrose Systémique Néphrogénique (9,10) .
L'insuffisance rénale est définie par une diminution permanente du débit de filtration glomérulaire. Cette affection lorsqu'elle est chronique peut évoluer vers l'insuffisance rénale sévère voire terminale dont le traitement repose sur la dialyse ou la transplantation rénale.
Dotarem(R) : efficacité et tolérance
Comme aucun cas de Fibrose Systémique Néphrogénique n'a été signalé à ce jour chez les patients ayant reçu DOTAREM(R), seul l'ajout dans le RCP d'une précaution d'emploi de DOTAREM(R) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère a été demandé par l'EMEA. La tolérance de DOTAREM(R) sur le plan clinique et son intérêt diagnostique ont fait l'objet d'une publication scientifique parue en janvier 2007 dans la revue Investigative Radiology (10). Cette étude a été réalisée en Allemagne chez 24 308 patients ayant bénéficié d'une IRM, entre janvier 2004 et octobre 2005. Les effets secondaires, observés seulement dans 0,4% de cas, se limitent pour la plupart à des sensations de chaleur, des nausées, ou une altération transitoire du goût. Un seul événement grave, sans rapport avec la Fibrose Systémique Néphrogénique et sans séquelle pour le patient a été rapporté.
DOTAREM(R), une structure chimique stable
Dans ses conclusions, le Groupe de travail de Pharmacovigilance de l'EMEA précise qu'il existe des différences de stabilité entre les chélates de gadolinium pouvant expliquer la survenue des Fibroses Systémiques Néphrogéniques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
La stabilité des chélates de gadolinium est liée à leur structure : le plus stable, DOTAREM(R), a une structure macrocyclique et la plus longue demi-vie de dissociation. Ceci empêche la libération de gadolinium toxique à l'état libre, ce dernier restant captif dans la structure macrocyclique (11,12).
DOTAREM(R)
DOTAREM(R) est indiqué, chez les adultes, les enfants et les nourrissons, pour l'imagerie par résonance magnétique pour les pathologies cérébrales et médullaires, les pathologies du rachis et les autres pathologies du corps entier (dont angiographie). Commercialisé largement à travers le monde depuis 1989, DOTAREM(R) a été administré à plus de 10 millions de personnes ayant bénéficié d'une IRM. Les indications approuvées de Dotarem(R) peuvent varier entre pays
Guerbet
Guerbet (www.guerbet.com) est le seul groupe pharmaceutique totalement dédié à l'imagerie médicale. Il dispose d'une gamme complète de produits de contraste Rayons X et IRM sur le marché mondial. Ces produits aident le corps médical (radiologues, cardiologues, oncologues...) à mieux diagnostiquer et soigner les pathologies de leurs patients (cardiovasculaires , cancers, inflammatoires et dégénératives). Pour découvrir de nouveaux produits et assurer son développement futur, Guerbet mobilise chaque année d'importantes ressources pour la R&D : 160 personnes et une somme équivalente à environ 10% de ses ventes. Guerbet dispose d'une très forte implantation européenne avec une part de marché de 25% et développe sa présence aux Etats-Unis et au Japon.
Références :
(1) Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, Su LD, Gupta S, LeBoit PE. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000;356:1000-1001
(2) Cowper SE, Su LD, Bhawan J, Robin HS, LeBoit PE. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Dermatopathol 2001; 23: 383-93
(3) Un registre de signalement a été mis en place sur le web : International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research (ICNFDR) www.icnfdr.org
(4) FDA, Public Health Advisory Update on Magnetic Resonance Imaging (MRI) Contrast Agents Containing Gadolinium and Nephrogenic Fibrosing Dermopathy http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/gadolinium_agents_20061222.htm
(5) Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: a serious late adverse reaction to gadodiamide. Eur Radiol. 2006 Dec;16(12):2619-21
(6) NSF/NFD update. MRI Summit 2006. Dearborn, Michigan, USA. October 21-22, 2006;
(7) Grobner T. Gadolinium: a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;21:1104-1108.
(8) Thomsen HS, Morcos SK, Dawson P. Is there a causal relation between the administration of gadolinium based contrast media and the development of nephrogenic systemic fibrosis (NSF)? Clin Radiol. 2006 Nov;61(11):905-
(9)High WA et al. Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol 2006 In Press.
(10) Boyd AS et al. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosing dermopathy. J Am Acad Dermatol 2006, In press
(11) Herborn CU, Honold E, Wolf M, Kemper J, Kinner S, Adam G, Barkhausen J.. Clinical safety and diagnostic value of the gadolinium chelate gadoterate meglumine (Gd-DOTA). Invest Radiol. 2007 Jan;42(1):58-62.
(12) Caravan P, Ellison JJ, McMurry TJ, Lauffer RB. Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications. Chem Rev. 1999 Sep 8;99(9):2293-352