JAMA publie les résultats de l'essai d'EVEREST et présente un nouvel antagoniste du récepteur de la vasopressine, Tolvaptan, qui soulage les symptômes des patients insuffisants cardiaques

UXBRIDGE, Angleterre, March 25 /PRNewswire/ -- Les résultats du programme de développement clinique EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan ou Efficacité de l'antagonisme de la vasopressine dans l'étude des résultats sur l'insuffisance cardiaque avec Tolvaptan), publiés aujourd'hui dans le JAMA (Journal of the American Medical Association ou Journal de l'Association médicale américaine)ont montré qu'une prise orale de Tolvaptan une fois par jour améliorait les symptômes et les signes cliniques chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance cardiaque décompensée aiguë (ADHF), (1) avec un profil de sécurité et de tolérabilité favorable à court et à long terme.

Le programme d'essai clinique EVEREST, auquel participent 4 133 patients présentant une ADHF, rassemble trois essais : deux études essentielles à court terme identiques, qui ont examiné l'action du Tolvaptan par rapport à un placebo au 7e jour ou le jour de la sortie de l'hôpital, selon que l'une ou l'autre a eu lieu en premier, et une étude des résultats à long terme portant sur les patients après leur sortie de l'hôpital, pendant au moins 60 jours de traitement. (1, 2, 2)

Durant les essais EVEREST, les patients ont reçu le traitement optimal standard, notamment des diurétiques, de la digoxine, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine II, des inhibiteurs de l'aldostérone, des bêtabloquants, des nitrates, et/ou de l'hydralazine et ont ensuite été sélectionnés au hasard pour recevoir un traitement adjonctif par Tolvaptan ou un placebo.

Les études à court terme sur Tolvaptan, le premier antagoniste de la vasopressine oral, ont montré une amélioration significative d'un point de vue statistique par rapport au placebo sur le premier critère d'évaluation, la composition du statut clinique global des patients testés et le poids sont modifiés au jour 7 ou au jour de la sortie (p=0,0004, p<0,0001). Les améliorations observées sur les deux niveaux étaient numériquement en faveur de Tolvaptan tandis que la modification du poids moyen des patients mesurée au jour 7 ou le jour de la sortie était significativement plus importante avec Tolvaptan qu'avec le placebo dans les deux essais cliniques à court terme. Des pertes de poids de 3,35 kilogrammes (kg) et de 2,73 kg (p<0,0001) et de 3,77 kg et de 2,79 kg (p<0,0001) ont été observées dans chaque essai, respectivement avec Tolvaptan et le placebo (1).

Dans l'étude à long terme, l'utilisation de Tolvaptan ne différait pas de celle du placebo pour chacun des deux premiers critères d'évaluation : décès de toutes causes (p=0,68) ou critère d'évaluation combinant des décès cardiovasculaires (CV) ou une hospitalisation consécutive à une aggravation de l'insuffisance cardiaque (p=0,55). Une analyse pré-spécifiée de non infériorité par rapport au placebo a montré que Tolvaptan était non inférieur par rapport au placebo sur les deux critères d'évaluation primaires. Il en résulte que Tolvaptan n'a ni amélioré ni aggravé les résultats à long terme sur le plan de la mortalité ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au placebo.

Le Professeur Karl Swedberg, Directeur du service des urgences cardiovasculaires de l'Université de Göteborg, en Suède, et membre du comité directeur, a déclaré : << L'insuffisance cardiaque est une maladie grave et handicapante. Le pronostic de survie de ces patients est très bas, presque 40 % d'entre eux décèdent dans l'année suivant leur première hospitalisation. (3)(4) ; nous avons désespérément besoin de trouver de nouveaux traitements et à cet égard, les résultats d'EVEREST sont très encourageants. Tolvaptan est le premier antagoniste de la vasopressine montrant des bénéfices symptomatiques à court terme et un profil de sécurité à long terme. >> (5)

Tolvaptan est une nouvelle petite molécule de recherche conçue comme un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine qui intervient dans la régulation de la rétention de liquide au niveau du rein. Chez la majorité des patients hospitalisés pour une ADHF, la forme aggravée de l'insuffisance cardiaque chronique, est traitée avec des diurétiques pour augmenter l'excrétion de fluides. Contrairement aux diurétiques, Tolvaptan a été développé pour favoriser l'excrétion de l'eau sans électrolytes, connue sous le nom d'aquarèse.

Dans les essais EVEREST à court terme, un nombre significativement plus élevé de patients appartenant au groupe Tolvaptan a rapporté des améliorations concernant une dyspnée le premier jour par rapport aux groupes recevant le placebo (p=0,0004, p=0,0002) chez les patients présentant une dyspnée au départ. Dans l'un des essais à court terme (p=0,020), l'oedème de la jambe évalué par les chercheurs au jour 7 ou au jour de la sortie était significativement plus bas dans un des essais à court terme (p=0,020) et a indiqué une tendance dans le second essai (p=0,065) chez les patients présentant un oedème au départ (1). Par ailleurs, l'utilisation de Tolvaptan a fait baisser significativement le poids des patients le premier jour du traitement dans les deux études à court terme (p<0,0001).

Les données sur Tolvaptan correspondaient à celles rapportées dans les essais cliniques à court terme. En particulier, le traitement par Tolvaptan à long terme a réduit significativement le poids des patients tout au long de l'étude (comprenant et allant jusqu'à 56 semaines de traitement) par rapport au placebo (analyse LOCF, p<0,05). En outre, chez les patients présentant une hyponatrémie au départ (concentration de sodium sérique inférieure à 134 mEq/l), les patients traités par Tolvaptan ont rapporté des augmentations plus sensibles de la concentration de sodium par rapport à ceux recevant le placebo, dès le jour 7 ou le jour de la sortie (P<0,0001) et tout au long de l'étude à long terme, comprenant et allant jusqu'à 56 semaines (P<0,05).

Des événements indésirables ayant entraîné une interruption du traitement impliquant le médicament de recherche sont survenus chez 6,5 % des patients traités par Tolvaptan et 5,5 % des patients recevant le placebo. Les événements indésirables communs associés au Tolvaptan étaient une sécheresse buccale et une sensation de soif, qui correspondent aux effets pharmacologiques du médicament (1, 2). En outre, une hypernatrémie est survenue chez 1,7 % des patients recevant Tolvaptan contre 0,5 % des patients recevant le placebo.

<< EVEREST ajoute des données à l'arsenal thérapeutique des données existantes sur Tolvaptan et ses utilisation potentielles >>, déclare Kazumichi Kobayashi, Président-Directeur Général de Otsuka Pharmaceutical

Development & Commercialization, Inc. << Tolvaptan, qui est l'un de nos traitements potentiels les plus avancés, illustre la réussite de l'expertise d'Otsuka en matière de recherche et de développement de médicaments >>.

Otsuka effectue des recherches sur Tolvaptan en le considérant comme un traitement potentiel pour les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque congestive, d'hyponatrémie ou de maladie rénale polykystique. L'utilisation de ce médicament n'a pas encore obtenu d'autorisation.

Notes aux rédacteurs :

EVEREST

EVEREST est une étude comparative avec placebo, en double aveugle, randomisée, multicentrique, internationale, prospective et décisive, menée sur 432 sites aux Etats-Unis, en Amérique du Sud et en Europe entre 2003 et 2006. Les investigateurs ont répartis au hasard des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive aggravée et ayant eu une fraction d'éjection ventriculaire gauche de 40 % ou moins 48 heures après leur admission à l'hôpital pour recevoir 30 milligrammes (mg) de Tolvaptan une fois par jour ou un placebo jusqu'à la fin de l'étude à long terme. Par ailleurs, les médecins traitants pouvaient choisir des traitements conventionnels pour leurs patients, notamment des diurétiques, de la digoxine, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine II, des inhibiteurs de l'aldostérone, des bêtabloquants, des nitrates et/ou de l'hydralazine. Dans les études à court terme, 74,4 % des participants étaient des hommes âgées en moyenne de plus de 65 ans(1).

Insuffisance cardiaque

Plus de 14 millions de personnes en Europe (6) et cinq millions aux Etats-Unis sont atteint d'insuffisance cardiaque, une maladie chronique grave dans laquelle le coeur ne peut plus jouer son rôle de pompe efficacement. Les dépenses de santé américaines directes et indirectes occasionnées par l'insuffisance cardiaque s'élèvent à environ 28 milliards de dollars, selon les estimations ACC.4 La majorité des patients hospitalisés en raison d'une ADHF, la forme aggravée de l'insuffisance cardiaque chronique qui touche 1 million d'Américains, présente un oedème ou un excès de liquide dans l'organisme, qui est traité par des diurétiques pour favoriser l'excrétion des fluides. Toutefois, les diurétiques peuvent avoir des effets indésirables potentiellement dangereux, notamment des anomalies électrolytiques, une insuffisance rénale et une hypotension.1

À propos d'Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialisation Inc.

Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization, Inc. participe à la réalisation de toutes les étapes de la recherche et du développement clinique de produits de santé innovants pour répondre à des besoins médicaux en souffrance. OPDC bénéficie d'une position reconnue dans la communauté scientifique en tant qu'entreprise d'envergure mondiale jouant un rôle de leader dans la recherche et le développement des produits de santé éthiques d'Otsuka. La société a pour objectif l'amélioration de la qualité de la vie humaine et la santé des patients dans le monde entier, guidée par un engagement fort dans la recherche et le développement dans le domaine de la neuroscience, des maladies cardiovasculaires, rénales et respiratoires, ainsi que du cancer et des troubles ophtalmiques. OPDC fait partie du groupe pharmaceutique Otsuka, qui regroupe 87 sociétés et emploie environ 27 000 personnes dans le monde entier. Pour de plus amples informations, consultez le site d'Otsuka sur www.otsuka-europe.com.

Publications du JAMA :

Konstam, MA, et al., "Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial." JAMA 2007: édition n : PAGE N .

Gheorghiade, M, et al., "Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials." JAMA 2007: ISSUE NO.: PAGE

NOs.

Références:

(1) Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, et al. Short-Term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure: Results of the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA (publication le 28 mars 2007).

(2) Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, et al. Rationale and Design of the Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Vasopressin Antgagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST). J Card Fail 2005;11(4):260-9.

(3) Blackledge HM, Tomlinson J, et al. Prognosis for patients newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12 220 index admissions in Leicestershire 1993-2001. Heart 2003;89:615-620

(4) Schaufelberger M, Swedberg K, Koster F et al. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; Data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25(4):300-7.

(5) Konstam MA, Burnett JC, Gheorghiade M, et al. Effects of Oral Tolvaptan in Patients Hospitalized for Worsening Heart Failure: Results of the EVEREST Outcome Trial. JAMA (publication le 28 mars 2007).

(6) SHAPE Survey Results to the General Public, Annual Congress of the European Society of Cardiology in Vienna, September 2003.

(7) ACC News Release, "American College of Cardiology / American Heart Association guidelines: New heart failure guidelines stress early diagnosis and treatment," 16 août 2005. Disponible sur http://www.acc.org/media/releases/highlights/2005/aug05/hf%5Fguideline%5Fupda te.htm le 1er mars 2007.