Les données de 144 jours de l'étude 934 de Gilead comparant Truvada(R) à Combivir(R), tous deux en bithérapie avec Sustiva(R), ont été présentées à la conférence de la Société internationale sur le SIDA, à Sydney

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) a annoncé aujourd’hui la présentation des données de 144 jours d’un essai clinique continu, l’étude 934, comparant une dose quotidienne unique de Truvada^® (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) et de Sustiva^® (éfavirenz) à une dose biquotidienne de Combivir^® (lamivudine/zidovudine) avec Sustiva une fois par jour chez des adultes naïfs de traitement infectés par le VIH. Ces données ont été présentées par José Arribas, MD, de l’hôpital universitaire La Paz, à Madrid, lors de la 4^e conférence de la Société internationale sur le SIDA sur le VIH : Pathogenèse, traitement et prévention qui se tient du 22 au 25 juillet à Sydney (Affiche #WEPEB029).

L’étude 934 est un essai clinique ouvert continu Phase III, réalisé aux États-Unis et en Europe. Truvada est un comprimé à prise unique quotidienne et à dose fixe contenant Viread^® (fumarate de ténofovir disoproxil) et Emtriva^® (emtricitabine) de Gilead. Au commencement de l’étude, les patients ont reçu Viread et Emtriva avec Sustiva. À la semaine 96, qui coïncidait avec la commercialisation de Truvada aux États-Unis, tous les patients recevant Viread, Emtriva et Sustiva changèrent de traitement et reçurent un régime simplifié de Truvada et Sustiva. Truvada est actuellement le traitement nucléosidique de base le plus souvent prescrit pour une bithérapie VIH aux États-Unis.

Truvada et Sustiva sont également commercialisés aux États-Unis sous forme du produit à dose fixe Atripla™ (éfavirenz 600 mg/ emtricitabine 200 mg/ fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg), par le biais d’une joint-venture américaine entre Bristol-Myers Squibb Company et Gilead Sciences. Atripla a été approuvé aux États-Unis le 12 juillet 2006.

« Ces données démontrent le profil d’innocuité et d’efficacité des composantes d’Atripla sur une période de trois ans », a commenté Dr. Arribas. « À l’heure où le paysage du traitement du VIH s’améliore et que les patients vivent plus longtemps, l’importance d’un régime éprouvé et durable avec un dosage simple est cruciale. »

Résultats de l’ étude 934

L’étude 934 est une étude Phase III de non infériorité, ouverte, qui a inscrit 517 patients infectés par le VIH aux États-Unis et en Europe. Deux patients constituaient des violations de protocole et six patients n’avaient jamais reçu de médicament, ce qui donnait une population en intention de traiter de 509 patients. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était à 48 semaines et l’étude a duré 144 semaines. Vingt-deux patients présentant des mutations INNTI (inhibiteur non nucléoside de la transcriptase inverse) au début de l’étude et 31 patients qui avaient complété la semaine 48 et la semaine 96 de l’étude avec un VIH ARN (charge virale) inférieur à 400 copies/mL mais refusaient de participer après la semaine 96, furent exclus de la population d’efficacité de la semaine 144. Les participants furent initialement randomisés pour recevoir Viread 300 mg, Emtriva 200 mg et Sustiva 600 mg, tous administrés une fois par jour, ou Combivir deux fois par jour et Sustiva 600 mg une fois par jour. À l’entrée dans l’étude, les patients étaient naïfs de traitement, avaient un VIH ARN supérieur à 10 000 copies/mL et un dénombrement de cellules CD4 quelconque. À la semaine 96, les patients recevant Viread, Emtriva et Sustiva changèrent de traitement pour suivre un régime Truvada/Sustiva.

Après 144 semaines de traitement, 71 % des patients Truvada/Sustiva comparé à 58 % des patients Combivir/Sustiva avaient atteint et maintenu une charge virale inférieure à 400 copies/mL sur la base de l’algorithme TLOVR (Délai de perte de la réponse virologique) (n=456, p=0,004 ; 95 % CI, +4,2 % à +21,6 %). Soixante quatre pourcent des patients du bras Truvada/Sustiva comparé à 56 % des patients du bras Combivir/Sustiva atteignirent et maintinrent une charge virale inférieure à 50 copies/mL sur une base TLOVR (n=458, p=0,08 ; 95 % CI, -0,8 % à +17 %). L’augmentation moyenne du dénombrement des cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales à la semaine 144 était de 312 et 271 cellules/mm³ dans les bras Truvada/Sustiva et Combivir/Sustiva, respectivement (p=0,09).

Des analyses de résistance génotypique furent effectuées sur des patients qui ne présentaient aucune mutation de résistance aux INNTI de base préexistante et qui avaient un VIH ARN plasmatique confirmé supérieur à 400 copies/mL ou abandonnèrent le médicament de l’étude à un stade précoce. Au cours des 144 semaines, aucun patient de l’un ou l’autre bras de l’étude n’avait développé la mutation K65R, qui est associée à une susceptibilité réduite à Viread. Un nombre inférieur de patients Truvada/Sustiva développèrent la mutation M184V/I, qui est associée à une résistance à Emtriva et au composant lamivudine de Combivir (2 contre 10 patients ; p=0,02).

Au bout de 144 semaines de traitement, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe Combivir/Sustiva subirent des événements indésirables entraînant l’abandon des médicaments de l’étude comparé au bras Truvada/Sustiva (11 contre 5 %, respectivement ; p=0,01). La cause la plus fréquente d’abandon dans le bras Combivir/Sustiva était une anémie/baisse d’hémoglobine (14 contre 0 patients dans le bras Truvada/Sustiva), et, dans le bras Truvada/Sustiva, il s’agissait de l’érythème (4 patients contre 1 patient dans le bras Combivir/Sustiva).

Les effets indésirables rénaux étaient rares à 144 semaines, ce qui correspond aux données de l’étude aux semaines 48 et 96. Aucun patient n’abandonna les médicaments de l’étude en raison d’événements rénaux.

Après 144 semaines de traitement, les patients du bras Combivir/Sustiva présentaient de plus grandes élévations moyennes des niveaux de cholestérol total à jeun par rapport aux valeurs initiales (36 contre 24 mg/dL dans le bras Truvada/Sustiva ; p=0,005) et de plus grandes augmentations moyennes des triglycérides à jeun par rapport aux valeurs initiales (36 contre 4 mg/dL dans le bras Truvada/Sustiva ; p=0,047).

La perte de graisse des membres, un marqueur de lipodystrophie, fut observée chez des patients recevant Combivir/Sustiva. Parmi les 269 patients sur lesquels des données étaient disponibles, la graisse moyenne totale des membres était significativement inférieure chez les patients recevant Combivir/Sustiva comparé aux patients recevant Truvada/Sustiva (5,4 contre 7,9 kg ; p<0,001) à la semaine 144. Parmi les patients sur lesquels des données étaient disponibles aux semaines 48 et 144, la graisse moyenne totale des membres était significativement réduite dans le bras Combivir/Sustiva (de 6,0 kg à 4,9 kg ; n=49, 38) et avait augmenté significativement dans le bras Truvada/Sustiva (de 7,4 kg à 8,3 kg ; n=51, 48).

Les données de cette analyse n’ont pas été révisées par la U.S. Food and Drug Administration.

Informations importantes concernant l’innocuité de Truvada et d’Atripla

On a rapporté des cas d´acidose lactique et d´hépatomégalie grave, avec stéatose, avec l’usage d’analogues nucléosides seuls ou combinés à d’autres antirétroviraux. Truvada et Atripla ne sont pas indiqués pour le traitement des infections au virus de l’hépatite B chronique (VHB). Leur innocuité et leur efficacité n’ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHB et le VIH. On a signalé des exacerbations graves et aiguës de l’hépatite B chez des patients qui ont abandonné Viread ou Emtriva, qui sont des composantes de Truvada et Atripla. Chez certains de ces patients traités avec Emtriva, des exacerbations de l’hépatite B furent associées à la décompensation hépatique et à l’insuffisance hépatique. La fonction hépatique doit être surveillée de près par des suivis cliniques et en laboratoire, pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui sont co-infectés par le VIH et le VHB et abandonnent Truvada ou Atripla. Le cas échéant, un traitement de l’hépatite B pourra être justifié.

Il est important que les patients réalisent que les thérapies antirétrovirales, y compris Truvada et Atripla, ne guérissent pas les infections au VIH ni le SIDA et ne préviennent pas le risque de transmission du VIH à autrui.

Informations supplémentaires importantes sur Truvada

Truvada est un comprimé combiné à dose fixe contenant 200 mg d’emtricitabine (Emtriva) et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil (Viread). Aux États-Unis, Truvada est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux, tels que les inhibiteurs non nucléoside de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéase, pour le traitement des infections par le VIH-1 chez l’adulte.

L’utilisation de Truvada comme composante d’un régime nucléoside triple n’est pas recommandée. Truvada ne doit pas être administré avec des produits Atripla, Emtriva, Vireador contenant de la lamivudine, y compris Combivir (lamivudine/zidovudine), Epivir^® ou Epivir-HBV^® (lamivudine), Epzicom^TM (abacavir sulfate/lamivudine) ou Trizivir^® (abacavir sulfate/lamivudine/zidovudine). Chez les patients déjà traités, l’utilisation de Truvada devra être guidée par des tests en laboratoire et par l’historique du traitement.

L’emtricitabine et ténofovir sont essentiellement éliminés par les reins. Des troubles rénaux, y compris des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (blessure tubulaire rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été signalés en association avec l’utilisation de Viread, une composante de Truvada. Il est recommandé que la clairance de créatinine soit calculée chez tous les patients avant d’initier le traitement avec Truvada et, si approprié au niveau clinique pendant le traitement. Une surveillance systématique de la clairance de créatinine calculée et du phosphore de sérum devra être réalisée chez les patients à risque de trouble rénal. Des ajustements des intervalles de dosage et le suivi attentif de la fonction rénale sont recommandés chez tous les patients présentant une clairance de créatinine de 30-49 ml/min. Truvada doit être évité avec l’utilisation concurrente ou récente d’un agent néphrotoxique.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée en utilisant Truvada. La coadministration de Truvada et de didanosine exige une certaine prudence. Les patients doivent être suivis de près pour détecter les effets indésirables associés à la didanosine et la didanosine devra être abandonnée s’ils se produisent. Les patients prenant atazanavir et lopinavir/ritonavir plus Truvada doivent être suivis pour détecter les effets indésirables associés à Truvada et Truvada doit être abandonné s’ils se produisent. Si coadministré avec Truvada, il est recommandé qu’atazanavir soit complémenté par ritonavir 100 mg. Atazanavir sans ritonavir ne doit pas être coadministré avec Truvada.

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) dans la colonne vertébrale et la hanche ont été observées avec l´utilisation de Viread. Les effets sur la santé osseuse à long terme et sur les risques de fracture futurs sont inconnus. Des cas d’ostéomalacie (associée à une tubulopathie rénale proximale) ont été signalés en association avec l’utilisation de Viread.

Des changements au niveau de la graisse corporelle ont été observés chez les patients prenant des médicaments contre le VIH. Le mécanisme et l’effet sanitaire à long terme de ces troubles sont inconnus. Le syndrome de reconstitution immune a été signalé chez des patients ayant subi une bithérapie, y compris Viread et Emtriva.

Les effets indésirables observés avec Viread et Emtriva utilisés en bithérapie dans l’étude 934 correspondaient généralement à ceux observés dans d’autres études chez des patients déjà traités ou naïfs de traitement recevant Viread et/ou Emtriva. Les effets indésirables émergeant en cours de traitement observés chez au moins 3 % des patients recevant Viread et Emtriva dans l’étude 934 étaient les étourdissements (8 %), les diarrhées (7 %), les nausées (8 %), la fatigue (7 %), la sinusite (4 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (3 %), la nasopharyngite (3 %), la somnolence (3 %), les maux de tête (5 %), les étourdissements (8 %), la dépression (4 %), l’insomnie (4 %), les rêves anormaux (4 %) et l’érythème (5 %).

La décoloration cutanée a été signalée avec une fréquence accrue parmi les patients traités avec Emtriva. La décoloration cutanée, qui se manifestait par une hyperpigmentation des paumes et/ou de la plante des pieds, était généralement bénigne et asymptomatique. Le mécanisme et la signification clinique ne sont pas connus.

Le composé d’origine de Viread est le résultat d’efforts collaboratifs entre Dr. Antonin Holy, de l’Institut de chimie et biochimie organiques, Académie des sciences de la République tchèque (IOCB) à Prague et Dr. Erik DeClercq, de l’Institut de recherche médicale Rega, Université catholique de Louvain, en Belgique. Les inventeurs de Viread ont accepté de renoncer à leurs redevances sur la vente de Viread et Truvada dans les pays du programme Gilead Access pour que le produit puisse être vendu sans profit dans les parties du monde où l’épidémie est la plus sévère.

Pour obtenir des informations posologiques complètes sur Truvada, consulter www.truvada.com.

Informations supplémentaires importantes sur Atripla

Aux États-Unis, l’utilisation d’Atripla est indiquée seule en tant que posologie complète ou en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement des infections par le VIH-1 chez les adultes.

Atripla contient les composantes Truvada (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) et Sustiva (éfavirenz), co-formulées en tant que comprimé unique. Par conséquent, les informations importantes sur l’innocuité fournies dans la section précédente au sujet de Truvada s’appliquent également à Atripla, en plus des informations importantes suivantes sur le produit.

En tant que régime à dose fixe de Viread (fumarate de ténofovir disoproxil), Emtriva (emtricitabine) et Sustiva (éfavirenz), Atripla ne doit pas être administré avec Viread, Emtriva, Truvada (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) ou Sustiva. En raison des similarités entre Emtriva et la lamivudine, Atripla ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenant de la lamivudine, y compris Combivir (lamivudine/zidovudine), Epivir^® ou Epivir-HBV^® (lamivudine), Epzicom^™ (abacavir sulfate/lamivudine) ou Trizivir^® (abacavir sulfate/lamivudine/zidovudine).

Atripla ne doit pas être pris avec Hismanal^® (astemizole), Vascor^® (bepridil), Propulsid^® (cisapride), Versed^® (midazolam), Orap^® (pimozide), Halcion^® (triazolam), des produits dérivés de l’ergot (par exemple, Wigraine^® et Cafergot^®), ou Vfend^® (voriconazole) en raison d’une contre-indication avec éfavirenz. L’utilisation d’Atripla avec le millepertuis (Hypericum perforatum) ou avec des produits contenant du millepertuis n´est pas recommandée. Cette liste de médicaments n’est pas complète. Les patients doivent signaler tous les médicaments, sur ordonnance ou non, les vitamines et suppléments à base de plantes médicinales, ou autres préparations médicales qu’ils prennent ou envisagent de prendre à leur prestataire de soins de santé.

Atripla ne doit pas être administré aux patients dont la clairance plasmatique de créatinine est inférieure à 50 ml/min.

De graves expériences psychiatriques négatives, en particulier dépression sévère (2,4 %), idéation suicidaire (0,7 %), tentatives de suicide ratées (0,5 %), comportement agressif (0,4 %), réactions paranoïdes (0,4 %) et réactions maniaques (0,2 %) ont été signalées chez les patients traités avec éfavirenz, une composante d’Atripla. En plus de l’éfavirenz, certains facteurs identifiés dans une étude clinique qui étaient associés à une augmentation des symptômes psychiatriques comprennent des antécédents d’usage de drogues injectables, des antécédents psychiatriques et l’usage de médicaments psychiatriques. Des cas de suicide, de délire et de comportement psychotique ont été parfois signalés, mais on n’a pas pu établir que l’éfavirenz en était la cause. Les patients présentant de graves expériences psychiatriques négatives doivent être évalués immédiatement pour déterminer si les risques inhérents à la poursuite du traitement l’emportent sur les avantages. Les patients doivent indiquer à leur médecin s’ils ont des antécédents de maladie mentale ou consomment des drogues ou de l’alcool.

Cinquante-trois pourcent des patients participant à des études cliniques ont signalé des symptômes touchant le système nerveux central, en particulier étourdissements (28,1 %), insomnie (16,3 %), problèmes de concentration (8,3 %), somnolence (7,0 %), rêves anormaux (6,2 %) et hallucinations (1,2 %) en prenant de l´éfavirenz, contre 25 % des patients recevant des posologies témoins. Ces symptômes commencent habituellement au premier ou au deuxième jour du traitement et disparaissent généralement au bout de deux à quatre semaines. Après quatre semaines de traitement, la prévalence des symptômes du système nerveux central dont la gravité était au moins modérée était de 5 % à 9 % des patients traités avec des posologies contenant de l’éfavirenz. Les symptômes du système nerveux ne sont pas prédictifs des symptômes psychiatriques moins fréquents.

Les femmes ne doivent pas prendre Atripla si elles sont enceintes ou si elles allaitent. Des déficiences congénitales graves ont été observées chez les enfants de femmes traitées avec éfavirenz pendant leur grossesse. Les femmes doivent toujours utiliser une méthode contraceptive de barrière, telle qu’un préservatif, même si elles utilisent également d’autres méthodes de contraception.

L’érythème est un effet secondaire fréquent qui disparaît généralement sans changer le traitement. Il peut constituer un problème grave chez certains enfants.

Les patients souffrant de maladie du foie devront éventuellement demander à leur médecin de vérifier leur fonction hépatique ou les niveaux de médicament dans le sang.

Atripla doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crise d’épilepsie. On a observé des convulsions chez des patients qui recevaient de l’éfavirenz, généralement en présence d’antécédents connus de crises d’épilepsie.

Invirase^® (saquinavir) ne doit pas être utilisé comme seul inhibiteur de protéase en association avec Atripla.

Les effets indésirables les plus significatifs observés chez les patients traités avec Sustiva sont les symptômes du système nerveux, les symptômes psychiatriques et l’érythème Les effets indésirables les plus fréquents (au moins 5 %) observés dans des études cliniques avec Sustiva incluent fatigue, douleur, étourdissements, maux de tête, insomnie, concentration réduite, nausées, vomissements, diarrhées, dépression, érythème et prurit.

Pour obtenir des informations posologiques complètes sur Atripla, consulter www.atripla.com.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, développe et commercialise des traitements innovants dans des domaines dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. Gilead a pour mission d’améliorer les soins de santé prodigués aux patients atteints de maladies constituant un danger de mort dans le monde. La société Gilead Sciences, dont le siège social est situé à Foster City, en Californie, exerce ses activités en Amérique du Nord, en Europe et en Australie. Veuillez consulter Gilead sur le Web à l’adresse www.gilead.com.

Des informations posologiques complètes sur Atripla aux États-Unis sont disponibles sur www.atripla.com.

Des informations posologiques complètes sur Truvada, Viread et Emtriva aux États-Unis sont disponibles sur www.gilead.com.

Des informations posologiques complètes sur Sustiva aux États-Unis sont disponibles sur www.bms.com.

Atripla est une marque de commerce de Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC.

Truvada, Viread et Emtriva sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Sustiva est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb Pharma Company.

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