Les données de l'étude de phase II du darusentan de Gilead dans le traitement de l'hypertension résistante sont publiées dans le Journal of Clinical Hypertension

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui que les données d’une étude de phase IIb (DAR-201) sur le darusentan, un traitement d’investigation pour l’hypertension résistante, avaient été publiées dans le numéro d’octobre 2007 de la revue de l’hypertension clinique, le Journal of Clinical Hypertension. Dans cette étude, le darusentan a été évalué comme traitement complémentaire de l’hypertension chez des patients qui n’avaient pas atteint l’objectif de tension artérielle lors du traitement avec des doses complètes de trois médicaments antihypertenseurs ou plus, notamment un diurétique. Gilead mène actuellement deux essais cliniques cruciaux consécutifs de phase III dans le cadre de l’hypertension résistante : DORADO (DAR-311) et DORADO-AC (DAR-312).

« En dépit de modifications agressives du mode de vie et de l’usage d’une combinaison de régimes de traitement antihypertenseurs, un nombre important de patients n’ont pas réussi à atteindre l’objectif de tension artérielle recommandé, leur faisant courir le risque d’une attaque, d’une défaillance cardiaque, d’une maladie des artères coronaires et d’autres maladies pouvant être mortelles », a déclaré le docteur Henry R. Black, directeur de la recherche sur l’hypertension et chef de clinique de médecine interne au centre de prévention des maladies cardio-vasculaires de la faculté de médecine de l’université de New York. « Les résultats préliminaires de cette étude sont encourageants dans la mesure où le darusentan, une thérapie de recherche, semble efficace pour faire encore baisser la tension artérielle dans le cadre d’un traitement complémentaire chez les patients souffrant d’une hypertension classée comme résistante en fonction des critères stricts publiés par le septième comité national conjoint de la prévention, de la détection, de l’évaluation et du traitement (JNC7). Sur la base de ces résultats, les essais cliniques de phase III sur le darusentan dans le traitement de l’hypertension résistante sont justifiés et sont actuellement en cours. »

Le DAR-201 était un essai randomisé, en double aveugle, contre placebo de 115 patients sur environ 30 sites d’étude aux États-Unis. Les patients ont subi un titrage toutes les deux semaines par le biais de 10, 50, 100 et 150 mg de darusentan (n=76) ou de placebo (n=39) jusqu’à atteindre la dose cible de 300 mg une fois par jour. La durée du traitement a été de dix semaines suivie d’une période sans médicament de deux semaines. Les points finaux coprimaires étaient les modifications par rapport à la ligne de base jusqu’à la semaine 8 (150 mg) et la semaine 10 (300 mg) avec une dépression de la tension artérielle systolique (systolic blood pressure, SBP).

Le darusentan (300 mg) a réduit de façon significative la dépression moyenne de la SBP corrigée par placebo par rapport à la ligne de base de 11,5 mmHg (p=0,015) au bout de dix semaines de traitement. Cet effet s’est retrouvé de façon cohérente dans l’ensemble des sous-groupes prédéfinis, y compris l’âge, la race, le genre et le statut de co-morbidité. La modification par rapport à la ligne de base jusqu’à la semaine 8 (150 mg) a été significative également, avec une réduction de la moyenne corrigée par placebo de 7,4 mmHg (p=0,048).

Le darusentan a également réduit de façon significative la dépression moyenne de la tension artérielle diastolique (diastolic blood pressure, DBP) corrigée par placebo de 6,3 mmHg (p=0,002). Le contrôle ambulatoire de la tension artérielle (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) exécuté à la semaine 10 a montré des diminutions significatives par rapport à la ligne de base des SBP et DBP de 24 heures corrigées par placebo, chez les patients traités au darusentan. Les diminutions de la TA ont été maintenues tout au long de la période de monitoring de 24 heures, avec un ratio estimé de dépression-pic de 96 pour cent. Cinquante et un pour cent des patients qui ont reçu du darusentan sont parvenus à la SBP cible, par rapport à 33 pour cent des patients sous placebo (p=0,054) à la semaine 10.

Soixante-dix-huit pour cent des patients traités au darusentan ont été capables de passer de façon satisfaisante à la dose médicamenteuse maximum de l’étude de 300 mg une fois par jour. Les effets secondaires ont généralement été d’intensité de faible à modérée. Les effets secondaires les plus fréquents qui se soient produits chez les patients sous darusentan ont consisté en œdème périphérique (17 pour cent), en céphalées (11 pour cent), en sinusite (8 pour cent), en vertiges (7 pour cent) et en rhinopharyngite (7 pour cent). Il a été déclaré un cas d’œdème grave dans le bras darusentan.

À l’issue de la randomisation, cinq effets secondaires graves ont été déclarés chez quatre patients du groupe darusentan (maladie coronaire artérielle, méningite aseptique, pneumonie, carcinome des cellules squameuses du poumon et écoulement pleural) et un effet secondaire grave a été déclaré par un patient du bras placebo (colite ischémique). Les cas de pneumonie, d’écoulement pleural et de colite ischémique ont eu pour conséquence l’arrêt de l’étude par les patients. Aucun de ces effets n’a été considéré comme associé au médicament de l’étude. Il n’a été observé aucune modification significative sur le plan clinique, de la fréquence ou de la gravité des effets secondaires au fil du temps et il ne s’est produit aucun décès au cours de l’étude. Les résultats des tests de la fonction hépatique se sont avérés comparables entre les groupes traités et il n’a pas été observé de concentrations de sérum aminotransférase de plus de deux fois la limite supérieure de la plage normale dans les deux groupes randomisés.

Le darusentan est un composé de recherche dont l’innocuité et l’efficacité chez l’homme n’ont pas encore été déterminées.

À propos du programme clinique de phase III DORADO

L’objectif essentiel du programme DORADO est de déterminer si le darusentan est un traitement sûr et efficace pour diminuer la SBP et la DBP chez les patients souffrant d’hypertension résistante et traités actuellement par des doses complètes de trois médicaments antihypertenseurs ou plus, dont l’un est un diurétique.

Le programme DORADO (DAR-311) est un essai international de phase III, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, au cours duquel environ 352 patients seront randomisés en une à trois doses de darusentan (50, 100 ou 300 mg une fois par jour) ou sous placebo. Les points finaux coprimaires de l’essai sont les modifications par rapport à la ligne de base jusqu’à la semaine 14 par une dépression de la SBP et de la DBP, telle que mesurée par un sphygmomanomètre.

Le programme DORADO-AC (DAR-312) est un essai international de phase III, en double aveugle, contrôlé par placebo et de façon active, en groupes parallèles, au cours duquel environ 770 patients seront randomisés pour recevoir du darusentan (titré aux doses optimales de 50, 100 ou 300 mg une fois par jour), un comparateur actif (guanfacine 1 mg une fois par jour) ou un placebo. Les points finaux coprimaires de l’essai sont les modifications par rapport à la ligne de base jusqu’à la semaine 14 par une dépression de la SBP et de la DBP, telle que mesurée par un sphygmomanomètre.

Pour les deux études, les patients qui terminent la période d’évaluation de 14 semaines peuvent s’inscrire pour des études à long terme sur l’innocuité (DAR-311E et DAR-312E).

À propos du darusentan

Le darusentan est un antagoniste récepteur de l’endothéline (ERA) de la classe des acides propanoïques qui fait l’objet de recherches dans le cadre d’essais cliniques comme thérapie orale de complément pour les patients qui souffrent d’hypertension résistante. Le darusentan est sélectif pour le récepteur de l’endothéline de type-A (ET_A). L’activation du récepteur ET_A par l’endothéline, une petite hormone peptidique, aboutit à la vasoconstriction (rétrécissement des vaisseaux sanguins) et à la prolifération cellulaire. Des concentrations sanguines élevées en endothéline ont été signalées chez certains patients souffrant d’hypertension.

À propos de l’hypertension résistante

Le Septième rapport du comité national conjoint sur la prévention, la détection, l’évaluation et le traitement de l’hypertension artérielle (JNC7) définit l’hypertension résistante comme « l’impossibilité de parvenir à une tension artérielle cible pour des patients soumis à des doses complètes d’un régime approprié de trois médicaments comprenant un diurétique ». D’après le JNC7, une SBP inférieure à 140 mmHg et une DBP inférieure à 90 mmHg sont recommandées pour des patients qui souffrent d’hypertension et qui ne présentent aucun autre problème grave. Pour les patients qui souffrent de diabète et d’insuffisance rénale chronique, la tension artérielle systolique et la tension artérielle diastolique cibles sont plus strictes, à savoir un objectif de SBP inférieur à 130 mmHg et un objectif de DBP inférieur à 80 mmHg.

L’hypertension atteint environ un milliard de personnes dans le monde. Bien que le nombre exact de patients considérés comme résistants selon les critères du JNC7 ne soit pas connu, les estimations laissent entendre une prévalence qui se situerait entre deux et cinq pour cent des patients hypertendus dans le cadre des cabinets de médecins généralistes aux États-Unis, avec des taux significativement plus élevés dans les cliniques spécialisées. L’incapacité à contrôler l’hypertension accroît le risque d’attaque, de maladie coronaire artérielle, d’infarctus du myocarde, de défaillance cardiaque, d’insuffisance rénale et de mortalité cardiovasculaire. Actuellement, il n’existe pas de normes acceptées de traitement des patients souffrant d’hypertension résistante.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, met au point et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins en médecine restent sans réponse. La mission de la société est de faire progresser, dans le monde entier, les soins chez les patients atteints d’affections mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles, au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujettes à des risques, à des incertitudes et à d’autres facteurs, notamment les risques que les données relatives à l’innocuité et à l’efficacité provenant d’autres études cliniques ne puissent pas justifier la poursuite du développement du darusentan pour le traitement de l’hypertension résistante. En outre, le feedback des autorités réglementaires de même que les résultats des essais cliniques peuvent entraîner des modifications ou des retards au niveau des essais cliniques ultérieurs ou des essais complémentaires à effectuer. Si bien que la société Gilead peut prendre la décision stratégique d’arrêter le développement de ce produit candidat si, par exemple, elle est persuadée que la commercialisation en sera difficile par rapport à d’autres opportunités de son pipeline. Ces risques, ces incertitudes et d’autres facteurs sont susceptibles de faire varier sensiblement les résultats réels par rapport à ceux qui figurent dans ces déclarations prévisionnelles. Le lecteur est prié de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques et d’autres risques sont décrits en détail dans le rapport annuel de Gilead sur formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31 décembre 2006 et dans ses rapports trimestriels sur formulaire 10-Q pour le premier et le second trimestre 2007, déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission (Commission américaine de contrôle des opérations boursières). Toutes les déclarations prévisionnelles se fondent sur des informations actuellement à la disposition de Gilead qui ne s’engage aucunement à les mettre à jour.

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