Gilead annonce de nouvelles données sur Letairis(TM) (ambrisentan) pour le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (OMS Groupe 1)

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) annonce aujourd’hui la présentation de nouvelles données provenant des études ARIES de Phase III d’évaluation de l’ambrisentan chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) à l’occasion de CHEST 2007, l’assemblée annuelle du Collège américain de médecine thoracique, qui se déroule à Chicago (Illinois) du 20 au 25 octobre. Ambrisentan est un antagoniste des récepteurs ET_A de l’endothéline (ERA) qui a récemment bénéficié d’un agrément accéléré sous la dénomination commerciale Letairis™ (ambrisentan en comprimés de 5 mg et 10 mg) par la FDA (Food and Drug Administration, l’agence sanitaire américaine). Letairis est indiqué en traitement à prise quotidienne unique de l’hypertension HTAP (OMS Groupe 1) chez les patients présentant des symptômes de catégorie OMS II ou III pour améliorer leur capacité d’exercice et retarder l’aggravation clinique.

« L’hypertension HTAP est une maladie progressive et mortelle. Heureusement, la recherche a fait des progrès considérables ces deux dernières décennies », déclare Ronald J. Oudiz, Dr Méd., Professeur associé de médecine à la David Geffen School of Medicine de UCLA et Directeur du Liu Center for Pulmonary Hypertension du Los Angeles Biomedical Research Institute au Harbor-UCLA Medical Center. « Il est encourageant de savoir que de nouvelles thérapies telles qu’ambrisentan sont désormais disponibles pour soigner cette grave maladie. »

Au cours d’une intervention orale, le Dr Oudiz a présenté des données à long terme (exposition moyenne = 71 semaines, exposition maximale = 148 semaines) provenant d’une analyse intégrée de 383 patients présentant une HTAP idiopathique (HTAPi) ou une HTAP associée à une connectivite, une infection à VIH ou une prise d’anorexigène qui ont reçu au moins une dose d’ambrisentan (2,5, 5 ou 10 mg une fois par jour) au cours de l’une des études contre placebo de Phase III de 12 semaines (ARIES-1 ou ARIES-2) ou dans le cadre de l’étude de prolongation à long terme pour ARIES-1 et ARIES-2 (ARIES-E). Les patients auxquels ambrisentan a été administré dans le cadre d’ARIES-1 ou ARIES-2 ont poursuivi l’étude ARIES-E avec la même dose. Les patients auxquels un placebo a été administré au cours des études antérieures ont été randomisés pour recevoir de l’ambrisentan (ARIES-1 : 5 ou 10 mg, ARIES-2 : 2,5 ou 5 mg) dans le cadre d’ARIES-E. Des évaluations de la sûreté et de l’efficacité ont été réalisées à partir de l’administration de la première dose d’ambrisentan. Cette analyse représente des données disponibles en novembre 2006.

Au niveau de référence, environ 89 % des patients étaient classés comme présentant des symptômes de catégorie OMS II ou III. Pour les patients des groupes 2,5, 5 et 10 mg, la distance parcourue en six minutes de marche (6MWD) au niveau de référence était respectivement de 350±87 m, 348±87 m et 342±81 m. Les patients des groupes 2,5, 5 et 10 mg présentaient un indice de dyspnée de Borg (BDI, Borg dyspnea index) au niveau de référence de 4,1±2,7, 3,8±2,3 et 2,8±2,1, respectivement.

Les améliorations de la 6MWD observées dans le groupe sans placebo à la semaine 12 pour les groupes 2,5, 5 et 10 mg (32±6,1 m, 36±5,7 m et 39±6,1 m, respectivement) se sont maintenues jusqu’à la semaine 48 du traitement (34±10,9 m, 41±7,9 m and 46±7,7 m, respectivement). Les améliorations de la catégorie fonctionnelle OMS et de l’indice BDI se sont également maintenues avec le traitement sous ambrisentan à long terme. En outre, 95 % des patients étaient encore en vie à un an de traitement sous ambrisentan (95 % CI : 93-97 %) sur la base d’une analyse de Kaplan-Meier.

Le risque à un an d’élévation de l’enzyme hépatique (transaminase) supérieure à trois fois la limite supérieure à la normale (LSN) pour la population soumise à cette étude de Phase III était de 2,1 %, ce qui est comparable à l’incidence observée pour les groupes sous placebo (2,3 %) des études ARIES-1 et ARIES-2 sur 12 semaines. Les effets indésirables constatés chez les patients recevant ambrisentan étaient similaires par nature à ceux constatés dans les études contre placebo sur 12 semaines et comprenaient œdème périphérique, céphalées, infections des voies respiratoires supérieures et étourdissements. L’effet indésirable le plus courant était l’œdème périphérique, indiqué comme léger à modéré.

Lors d’une seconde intervention orale, le Dr David Badesch, Professeur de médecine et Directeur clinique du Pulmonary Hypertension Center de l’University of Colorado Health Sciences Center a présenté les résultats d’une analyse intégrée des études ARIES-1 et ARIES-2 sur 12 semaines comparant la sûreté et l’efficacité d’ambrisentan chez des patients présentant une HTAPi ou une HTAP associée à une connectivite.

Dans cette analyse en sous-groupes, les patients avec HTAPi (n=251) et HTAP associée à une connectivite (n=124) ont reçu un placebo, 2,5, 5 ou 10 mg d’ambrisentan une fois par jour. La 6MWD au niveau de référence des patients des groupes sous placebo et sous ambrisentan atteints de HTAPi était respectivement de 343±81 m et 352±78 m. La 6MWD des patients des groupes sous placebo et sous ambrisentan atteints de HTAP associée à une connectivite était respectivement de 340±76 m et 332±84 m. Les patients atteints de HTAPi des groupes sous placebo et sous ambrisentan présentaient des indices BDI au niveau de référence de 4,0±2,2 et 3,9±2,2, respectivement. Les patients atteints de HTAP associée à une connectivite des groupes sous placebo et sous ambrisentan présentaient des indices BDI au niveau de référence de 3,6±2,1 et 3,8±2,4, respectivement.

Des améliorations de la 6MWD à la semaine 12 par rapport au placebo ont été observées pour le sous-groupe HTAP associée à une connectivite (+19±14,8 m ; p=0,056) et le sous-groupe HTAPi (+58±10,8 m ; p<0,001) mais elles ont semblé plus sensibles pour le sous-groupe HTAPi. Pour les patients HTAP associée à une connectivite recevant les doses approuvées par la FDA de 5 ou 10 mg (n=62), une amélioration de 25±14,2 m (p=0,020) de la 6MWD a été observée.

Les améliorations de la dyspnée mesurées par l’indice BDI à la semaine 12 par rapport au placebo ont été similaires pour les sous-groupes HTAPi (-0,8±0,30 ; p=0,011) et HTAP associée à une connectivite (-1,0±0,39 ; p=0,038). La détérioration de la catégorie fonctionnelle OMS était similaire à la semaine 12 pour les sous-groupes HTAPi et HTAP associée à une connectivite recevant ambrisentan (3,6 % et 3,7 % respectivement) et inférieure à celle qui a été observée dans le groupe sous placebo (16,5 % et 20,9 % respectivement).

Aucun patient recevant ambrisentan n’a eu d’élévation de la transaminase supérieure à trois fois la LSN au cours de cette période de traitement de 12 semaines par rapport aux trois patients sous placebo affectés par une HTAPi. L’incidence des œdèmes périphériques était plus importante chez les patients recevant ambrisentan que chez les patients sous placebo dans les deux sous-groupes, HTAPi et HTAP associée à une connectivite, mais les incidences contre placebo étaient comparables (6,9 % et 5,8 % respectivement).

« Dans cette étude, des tendances régulières à l’augmentation de la capacité d’exercice, la diminution de la dyspnée et une moindre détérioration de la catégorie fonctionnelle OMS ont été observées avec le traitement sous ambrisentan par rapport à l’administration d’un placebo, tant dans le sous-groupe HTAPi que le sous-groupe HTAP associée à une connectivite », souligne le Dr. Badesch. « Ces données montrent qu’ambrisentan peut constituer un traitement viable pour ces populations de patients. »

ATTENTION : RISQUE DE LÉSION HÉPATIQUE

Letairis peut causer une élévation des transaminases hépatiques (ALT et AST) jusqu’à au moins trois fois la limite supérieure à la normale (LSN). Le traitement avec Letairis a été associé à des élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN chez 0,8 % des patients lors des essais sur 12 semaines et 2,8 % des patients, notamment dans les essais ouverts à long terme jusqu’à un an. Un cas d’élévation des transaminases supérieure à trois fois la LSN s’est accompagné d’élévations de la bilirubine supérieure à deux fois la LSN. Ces modifications constituant un indicateur de lésion hépatique potentiellement grave, les niveaux de transaminase sérique (et de bilirubine en cas d’élévation des niveaux de transaminase) doivent être mesurés avant le début du traitement et mensuellement par la suite.

Les élévations des transaminases doivent être surveillées attentivement. Letairis doit généralement être évité chez les patients dont les transaminases élevées sont supérieures à trois fois la LSN au niveau de référence, car le suivi des lésions hépatiques peut être plus difficile. Si les élévations de transaminases hépatiques s’accompagnent de symptômes cliniques de lésion hépatique (nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, léthargie inhabituelle ou fatigue) ou d’augmentations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN, le traitement doit être interrompu. Il n’y a pas d’expérience de la réintroduction de Letairis dans ces circonstances.

CONTRE-INDICATION : GROSSESSE

Letairis présente une forte probabilité de production d’anomalies congénitales graves s’il est utilisé par des femmes enceintes, cet effet ayant été constaté régulièrement lors de l’administration aux animaux. La grossesse doit donc impérativement être exclue avant le début du traitement sous Letairis et empêchée par la suite par l’utilisation d’au moins deux méthodes de contraception fiables, à moins que la patiente soit incapable d’être enceinte. Chez les femmes susceptibles d’être enceintes, des tests de grossesse doivent être faits chaque mois.

À propos du programme d’éducation et d’accès à Letairis (LEAP, Letairis Education and Access Program)

En raison des risques de lésion hépatique et de malformation congénitale, Letairis n’est disponible que dans le cadre d’un programme spécial de distribution restreinte dénommé Letairis Education and Access Program (LEAP) sur appel au +1-866-664-LEAP (+1-866-664-5327). Seuls les prescripteurs et les pharmacies inscrits au programme LEAP peuvent prescrire et distribuer Letairis. En outre, Letairis ne peut être administré qu’aux patients inscrits au programme LEAP et qui répondent à toutes les conditions fixées par le programme.

Importantes informations de sécurité

Les effets indésirables les plus courants qui ont été observés avec une fréquence plus importante chez les patients traités avec Letairis comparé à ceux traités par placebo comprennent (fréquence ajustée contre placebo) : œdème périphérique (6 %), congestion nasale (4 %), sinusite (3 %), rougeurs (3 %), palpitations (3 %), nasopharyngite (2 %), douleurs abdominales (2 %), constipation (2 %), dyspnée (1 %) et céphalées (1 %).

Des élévations des transaminases hépatiques ont été signalées avec Letairis et des lésions hépatiques graves ont été constatées avec des drogues liées. Les niveaux de transaminases hépatiques doivent faire l’objet d’un suivi mensuel et le traitement par Letairis doit être interrompu s’ils dépassent de plus de cinq fois la limite supérieure à la normale ou si des signes ou symptômes d’anomalie fonctionnelle hépatique sont observés.

Letairis n’est pas recommandé pour les patients présentant une défaillance hépatique modérée à grave. Chez les femmes susceptibles de procréer, le traitement avec Letairis ne doit être entamé qu’après un test de grossesse négatif et seulement chez celles qui utilisent au moins deux méthodes de contraception fiables.

Des baisses de la concentration en hémoglobine et en hématocrites ont suivi l’administration d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline et ont été observées dans des études cliniques avec Letairis. Ces baisses ont été observées au cours des premières semaines de traitement avec Letairis et les niveaux se sont stabilisés par la suite.

L’œdème périphérique est un effet secondaire connu des antagonistes des récepteurs de l’endothéline et une conséquence clinique de l’HTAP et de l’aggravation de l’hypertension HTAP. Dans les études contre placebo, on a observé une incidence plus importante des œdèmes périphériques chez les patients traités avec des doses de 5 ou 10 mg de Letairis que chez les patients sous placebo. Le degré de gravité de la plupart des œdèmes était faible à modéré. Les œdèmes périphériques étaient similaires chez les patients jeunes (moins de 65 ans) recevant Letairis (14 % ; 29/205) ou un placebo (13 % ; 13/104) et plus fréquents chez les patients âgés (65 ans et plus) recevant Letairis (29 % ; 16/56) que chez les patients âgés sous placebo (4 % ; 1/28). Les résultats des analyses de ces sous-groupes doivent être interprétés avec prudence.

Il convient de faire preuve de prudence lorsque Letairis est co-administré avec de la cyclosporine A, en raison du risque d’exposition accrue à Letairis.

Il convient de faire preuve de prudence lorsque Letairis est co-administré avec des inhibiteurs des CYP3A (ex. kétoconazole) ou des inhibiteurs des CYP2C19 (ex. oméprazole).

Aucune interaction cliniquement pertinente de Letairis avec la warfarine ou le sildénafil n’a été observée.

À propos de Letairis

Letairis (ambrisentan) est un antagoniste des récepteurs de l’endothéline qui est sélectif pour le récepteur de l’endothéline de type A (ET_A). L’activation du récepteur de l’ET_A par l’endothéline, une petite hormone peptidique, entraîne la vasoconstriction (le rétrécissement des vaisseaux sanguins) et la prolifération des cellules. L’impact clinique de la grande sélectivité de l’ET_A n’est pas connu. L’hypertension HTAP est associée à des niveaux élevés d’endothéline dans le sang.

GlaxoSmithKline détient des droits de commercialisation d’ambrisentan pour l’hypertension HTAP dans les territoires situés en dehors des États-Unis. Une demande d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) d’ambrisentan a été déposée auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) cette année.

À propos de l’hypertension artérielle pulmonaire

L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des pressions artérielles pulmonaires élevées. Du fait de ces pressions élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons pour l’oxygénation. Les patients affectés par l’hypertension HTAP souffrent d’essoufflement, car le cœur peine à pomper face à ces pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à des maladies comme la connectivite, des malformations cardiaques congénitales, la cirrhose du foie et l’infection à VIH. L’hypertension HTAP affecte environ 200 000 patients dans le monde.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, développe et commercialise des thérapies innovantes dans des domaines où les besoins médicaux ne sont pas encore satisfaits. La mission de la société est de faire progresser les soins dispensés aux patients souffrant de maladies mortelles dans le monde entier. Gilead, dont le siège se trouve à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du nord, en Europe et en Australie.

Ce communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles, au sens donné à l’expression forward-looking statements dans la Loi intitulée Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont soumises à des risques, incertitudes et autres facteurs, dont le risque que d’autres données d’études cliniques supplémentaires indiquent qu’ambrisentan n’est pas un traitement viable pour les patients des sous-groupes HTAPi et HTAP associée à une connectivite. Ces risques, incertitudes et autres facteurs pourraient entraîner une nette différence entre les résultats réels et les résultats visés dans les déclarations prospectives. Le lecteur est prié de ne pas se fier à ces déclarations prospectives. Celles-ci et les autres risques sont décrits en détail dans le Rapport annuel de Gilead présenté sur le formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31 décembre 2006 et dans ses Rapports trimestriels sur le formulaire 10-Q pour les premier et deuxième trimestres 2007, qui ont tous été déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prospectives reposent sur des informations actuellement à la disposition de Gilead, qui n’assume aucune obligation d’actualisation de ces déclarations prospectives.

Des informations complètes de prescription de Letairis sont disponibles à la page www.gilead.com et à la page http://www.letairis.com/downloads/LETAIRIS_prescribing_information.pdf

Letairis est une marque déposée de Gilead Sciences, Inc.

Pour plus d’informations sur Gilead Sciences, veuillez visiter le site de la société à www.gilead.com ou appeler le service de Relations publiques de Gilead au +1-800-GILEAD-5 ou au +1-650-574-3000.

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