Gilead annonce les résultats de 48 semaines d'une évaluation de substitution de Combivir(R) par Truvada(R) chez des patients séropositifs en situation de suppression virologique

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui les résultats d’un essai clinique de phase III sur 48 semaines évaluant des patients séropositifs présentant un état de suppression virologique, passés d’un traitement par Combivir^® (lamivudine/zidovudine) deux fois par jour, à un traitement par Truvada^® (emtricitabine et ténofovir disoproxil fumarate) de Gilead une fois par jour, dans le cadre de leur thérapie d’association médicamenteuse. Dans l’étude SWEET (Simplification With Easier Emtricitabine and Tenofovir) (acronyme signifiant simplification avec facilitation d’emtricitabine et ténofovir), les patients qui sont passés du Combivir au Truvada, tous deux associés au Sustiva^® (éfavirenz) une fois par jour, ont enregistré des améliorations sur un certain nombre d’effets secondaires liés au traitement. Les patients des deux bras de l’étude ont maintenu la suppression virologique à 48 semaines. Les résultats ont été présentés à la 11^e conférence européenne sur le SIDA (EACS) qui s’est tenue du 24 au 27 octobre à Madrid (Espagne).

« Étant donné que la durée de survie des patients séropositifs s’allonge et qu’ils restent sous thérapie pendant de très longues périodes, le profil des effets secondaires à long terme du traitement prend de plus en plus de relief », a déclaré le Dr Martin Fisher des hôpitaux universitaires de Brighton et du Sussex, à Brighton, (Royaume-Uni) et chercheur principal en titre de l’étude SWEET. « Les résultats de cette étude indiquent que les patients sans lipoatrophie clinique sous thérapie Combivir au long cours peuvent bénéficier de la substitution par le Truvada, car le contrôle virologique peut être maintenu, et la régression adipeuse des membres et la récupération peuvent être améliorées. Ces résultats soutiennent les nouvelles orientations de l’EACS 2007 concernant la substitution proactive. »

Les nouvelles orientations européennes sur le traitement du VIH publiées cette semaine à l’EACS citent le Truvada parmi les composantes recommandées d’un régime thérapeutique de première ligne pour les patients naïfs aux antirétroviraux. Le Combivir, jusqu’à présent recommandé comme option de traitement de première ligne, est maintenant répertorié comme option alternative de traitement.

Aux États-Unis, les composants du Truvada et du Sustiva sont disponibles en co-formulation sous forme de comprimé à dose fixe appelé Atripla^® (éfavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/ténofovir disoproxil fumarate 300 mg). L’Atripla est actuellement la première et la seule trithérapie sous forme d’un seul comprimé par jour homologuée pour le traitement d’une infection au VIH-1 chez l’adulte aux États-Unis, à employer soit comme traitement unique, soit en association à d’autres agents antirétroviraux. Le 18 octobre 2007, le Comité des médicaments à usage humain (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) a recommandé l’homologation de l’Atripla dans l’Union européenne. Une décision finale de la Commission européenne concernant l’Atripla est attendue d’ici la fin de l’année.

À propos de l’étude SWEET

SWEET était une étude multicentrique prospective en ouvert de 48 semaines évaluant 250 patients infectés par le VIH. Au début de l’étude, les patients se sont vus administrer un régime thérapeutique de Combivir et de Sustiva et ont été contrôlés sur le plan virologique avec un ARN du VIH à moins de 50 copies/ml aux deux dernières analyses consécutives et à moins de 400 copies/ml pendant plus de trois mois. Sur les 250 patients enrôlés dans l’étude, 234 ont reçu au moins une dose du médicament de l’étude. Les sujets ont été randomisés 1/1 pour la poursuite d’un régime de Combivir et de Sustiva (n=117) ou pour passer à un régime de Truvada et de Sustiva (n=117). Les caractéristiques en début de traitement (ligne de base) ont été bien assorties entre les deux bras de l’étude. L’usage moyen antérieur du Combivir parmi les patients était de 36 mois. Parmi les patients qui sont passés au Truvada et Sustiva, 88 % présentaient une suppression à moins de 50 copies/ml à 48 semaines, comparé à 85 % des patients maintenus sous Combivir (analyse en intention de traiter, manquants = échec ; 95 % IC : -6 % à +11 %; p=0,70). En outre, les numérations médianes de CD4 sont restées comparables entre les bras de l’étude.

La régression adipeuse au niveau des membres a été mesurée par balayage DEXA sur une population de 100 participants à l’étude, pour 74 desquels on disposait à la fois de données de ligne de base et de données à 48 semaines. Dans cette étude secondaire, une augmentation moyenne de masse adipeuse au niveau des membres de 0,21 kg a été observée parmi les patients passés au Truvada et une réduction moyenne de 0,14 kg parmi les patients ayant poursuivi sous Combivir (p=0,025). Les différences de masse adipeuse au niveau des membres étaient plus prononcées chez les patients ayant eu moins d’expérience de l’AZT (zidovudine).

À la semaine 48, une hausse moyenne de l’hémoglobine de 0,5 g/dl a été observée parmi les patients sous Truvada et une réduction moyenne de 0,1 g/dl observée chez ceux prenant le Combivir (p < 0,001). 22 % des patients qui sont passés au Truvada (n=22) ont présenté une augmentation de l’hémoglobine supérieure à 1 g/dl à 48 semaines, comparé à 2 % des patients sous Combivir (n=2). Inversement, 9 % des patients restés sous Combivir (n=8) ont présenté une réduction de l’hémoglobine supérieure à 1 g/dl, comparé à 2 % des patients passés au Truvada (n=2).

Les patients sous Truvada de l’étude ont également présenté des progrès sur plusieurs paramètres lipidiques. Après 48 semaines de traitement, le cholestérol total à jeun a chuté en moyenne de 0,22 mmol/l (8,46 mg/dl) chez les patients sous Truvada, comparé à une réduction de 0,06 mmol/l (2,30 mg/dl) chez les patients sous Combivir (p=0,23 ; comparaison Truvada vs. Combivir). Les triglycérides à jeun ont baissé en moyenne de 0,17 mmol/l (15,45 mg/dl) chez les patients sous Truvada, mais augmenté de 0,04 mmol/l (3,63 mg/dl) chez ceux qui ont poursuivi le traitement par Combivir (p=0,11 ; comparaison Truvada vs. Combivir).

La fonction rénale est restée dans les plages normales pour les deux bras de traitement après 48 semaines de traitement, telle que mesurée par la clairance de la créatinine (Cockroft-Gault) et le débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD). La créatinine moyenne a augmenté de 3 µmol/l (moins de 0,01 mg/dl) chez les patients sous Truvada (p < 0,001), et baissé d’1 µmol/l (moins de 0,01 mg/dl) chez les patients du groupe Combivir (p=0,57).

5 % des patients sous Combivir et 3 % des patients sous Truvada ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’effets indésirables. Ceux-ci comprenaient vertiges, insomnie, nausées, dépression et troubles du sommeil dans le bras Truvada et angiosarcome, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, perte pondérale au niveau des bras et des jambes, syncope, aggravation de la lipoatrophie et dépression dans le bras Combivir.

Informations importantes de sécurité sur le Truvada et l’Atripla

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l’utilisation d’analogues de nucléoside seuls ou en association avec d’autres antirétroviraux. Le Truvada et l’Atripla ne sont pas approuvés pour le traitement d’infections chroniques au virus de l’hépatite B (VHB) et l’innocuité et l’efficacité de ces médicaments n’ont pas été établies chez les patients infectés à la fois par le VHB et le VIH. Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B ont été signalées chez des patients ayant arrêté un traitement par Viread^® (ténofovir disoproxil fumarate) ou Emtriva^® (emtricitabine), qui sont des composants du Truvada et de l’Atripla. Chez certains de ces patients traités par Emtriva, les exacerbations de l’hépatite B étaient associées à une décompensation et à une insuffisance hépatiques. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi clinique et des analyses pendant au moins plusieurs mois chez les patients infectés à la fois par le VIH et le VHB qui arrêtent le traitement par Truvada ou Atripla. Le cas échéant, il pourra s’avérer nécessaire de commencer un traitement anti-hépatite B.

Il est important pour les patients de savoir que les médicaments anti-VIH, y compris le Truvada, et l’Atripla, ne guérissent pas l’infection au VIH ni le SIDA et ne réduisent pas le risque de transmettre le VIH à autrui.

Autres informations importantes concernant le Truvada

Le Truvada est une co-formulation sous forme de comprimé à dose fixe contenant 200 mg d’emtricitabine (Emtriva) et 300 mg de ténofovir disoproxil fumarate (Viread). Aux États-Unis le Truvada est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux, tels que les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques ou les inhibiteurs de protéase, pour le traitement du VIH-1 chez l’adulte.

Il n’est pas recommandé d’utiliser le Truvada comme composant d’un régime à triple nucléosides. Le Truvada ne doit pas être administré en association avec des produits contenant l’Atripla, l’Emtriva, le Viread ou la lamivudine, y compris le Combivir (lamivudine/zidovudine), l’Epivir^® ou l’Epivir-HBV^® (lamivudine), l’Epzicom^™ (sulfate d’abacavir/lamivudine) ou le Trizivir^® (sulfate d’abacavir/lamivudine/zidovudine). Chez les patients habitués au traitement, la prise de Truvada doit s’appuyer sur des analyses de laboratoire et l’historique du traitement.

L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés essentiellement par les reins. Des cas de déficience rénale, notamment des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (atteinte des tubules rénaux accompagnée d’hypophosphatémie grave), ont été signalés en association à la prise de Viread, un composant du Truvada. Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant le début du traitement par Truvada, et si cela est approprié au niveau clinique, pendant le traitement. Un contrôle régulier de la clairance de la créatinine calculée et du phosphore sérique doit être effectué chez les patients risquant une insuffisance rénale. Il est recommandé de procéder à un ajustement de l’intervalle de dosage et de suivre de près la fonction rénale chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30-49 ml/min. Le Truvada doit être évité avec la prise simultanée ou récente d’un agent néphrotoxique.

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été entreprise avec la prise de Truvada. La notice posologique américaine conseille d’administrer le Truvada en association à la didanosine avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout effet indésirable associé à la didanosine, et la didanosine doit être arrêtée le cas échéant. Les patients sous atazanavir et lopinavir/ritonavir plus Truvada doivent être suivis pour détecter tout effet indésirable associé au Truvada, et le Truvada doit être arrêté le cas échéant. Lorsqu’il est associé au Truvada, il est recommandé d’administrer l’atazanavir avec le ritonavir 100 mg. L’atazanavir sans ritonavir ne doit pas être administré en association avec le Truvada.

Une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) a été constatée au niveau du rachis lombaire et de la hanche consécutivement à la prise de Viread. L’effet sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture est inconnu. Des cas d’ostéomalacie (associée à une tubulopathie rénale proximale) ont été signalés en association avec la prise de Viread.

Des évolutions de la masse adipeuse corporelle ont été observées chez les patients prenant des médicaments anti-VIH. Le mécanisme et l’effet à long terme sur la santé de ces affections sont inconnus. Le syndrome de reconstitution immune a été signalé chez les patients suivant une thérapie composée de plusieurs médicaments, y compris les composants du Viread et de l’Emtriva.

Les effets indésirables résultant du traitement survenant chez au moins 3 % des patients sous Viread et Emtriva dans l’étude 934 incluaient vertiges (8 %), diarrhées (7 %), nausées (8 %), fatigue (7 %), sinusite (4 %), infections des voies respiratoires supérieures (3 %), rhinopharyngite (3 %), somnolence (3 %), céphalées (5 %), dépression (4 %), insomnie (4 %), rêves inhabituels (4 %) et érythème (5 %).

Une décoloration cutanée a été signalée avec une fréquence plus élevée chez les patients traités à l’Emtriva. La décoloration cutanée manifestée par l’hyperpigmentation des paumes et/ou soles plantaires était généralement modérée et asymptomatique. Le mécanisme et la signification clinique sont inconnus.

La molécule parente du Viread a été découverte par une recherche collaborative entre le Dr Antonin Holy, de l’Institut de chimie organique et biochimie de l’Académie des sciences de la République tchèque à Prague et le Dr Erik DeClercq, de l’Institut Rega de recherche médicale de l’Université catholique de Louvain en Belgique. Les inventeurs du Viread ont accepté de renoncer à leur droit à une redevance sur la vente du Viread et du Truvada dans les pays du programme Access de Gilead, afin d’assurer que le produit puisse être offert à prix coûtant dans les parties du monde les plus frappées par l’épidémie.

Pour les informations posologiques complètes sur le Truvada, visitez www.truvada.com. Pour les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter l’étiquetage local du produit.

Autres informations importantes à propos de l’Atripla

Aux États-Unis l’Atripla est indiqué comme thérapie unique complète ou en association avec d’autres agents antirétroviraux en tant que traitement anti-VIH-1 chez l’adulte.

L’Atripla contient les composants du Truvada (emtricitabine et ténofovir disoproxil fumarate) et du Sustiva (éfavirenz), co-formulés en un comprimé unique. En tant que tel, les informations de sécurité importantes figurant dans la section Truvada ci-dessus concernent également l’Atripla, en plus des informations importantes qui suivent sur le produit.

En régime à dose fixe de Viread (ténofovir disoproxil fumarate), d’Emtriva (emtricitabine) et de Sustiva (éfavirenz), l’Atripla ne doit pas être administré en association avec le Viread, l’Emtriva, le Truvada (emtricitabine et ténofovir disoproxil fumarate) ou le Sustiva. Du fait de similarités entre l’Emtriva et la lamivudine, l’Atripla ne doit pas être administré en association avec des médicaments contenant de la lamivudine, notamment le Combivir (lamivudine/zidovudine), l’Epivir ou l’Epivir-HBV (lamivudine), l’Epzicom (sulfate d’abacavir/lamivudine) ou le Trizivir (sulfate d’abacavir/lamivudine/zidovudine).

L’Atripla ne doit pas être pris avec l’Hismanal^® (astémizole), le Vascor^® (bépridil), le Propulsid^® (cisapride), le Versed^® (midazolam), l’Orap^® (pimozide), l’Halcion^® (triazolam), les médicaments à l’ergot (par ex. Wigraine^® et Cafergot^®) ou le Vfend^® (voriconazole) en raison d’une contre-indication avec l’éfavirenz. La prise d’Atripla avec le millepertuis officinal (Hypericum perforatum) ou les produits contenant du millepertuis officinal est déconseillée. Cette liste de médicaments n’est pas complète. Les patients doivent discuter de tous les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les compléments vitaminés et de phytothérapie, ainsi que les autres préparations de santé qu’ils prennent ou projettent de prendre avec leur médecin traitant.

L’Atripla ne doit pas être administré aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.

Des épisodes psychiatriques indésirables graves, parmi lesquels une dépression profonde (2,4 %), une idéation suicidaire (0,7 %), des tentatives de suicide (0,5 %), un comportement agressif (0,4 %), des réactions paranoïaques (0,4 %) et des réactions obsessionnelles (0,2 %), ont été signalés chez des patients traités par l’éfavirenz, un composant de l’Atripla. Outre l’éfavirenz, certains des facteurs identifiés dans une étude clinique comme étant associés à une augmentation des symptômes psychiatriques comprenaient les antécédents d’utilisation de drogues injectables, les antécédents psychiatriques et la prise de médicaments psychiatriques. Des cas isolés de décès par suicide, de délire et de comportement pseudo-psychotique ont été signalés, mais il n’a pas été possible de déterminer si l’éfavirenz en était la cause. Les patients ayant connu des épisodes psychiatriques indésirables graves devront subir une évaluation immédiate pour déterminer si les risques de poursuite du traitement l’emportent sur ses avantages. Les patients doivent indiquer à leur médecin s’ils ont des antécédents de maladie mentale, consomment des stupéfiants ou de l’alcool.

53 % des patients d’études cliniques ont signalé des symptômes du système nerveux central incluant vertiges (28,1 %), insomnie (16,3 %), problèmes de concentration (8,3 %), somnolence (7,0 %), rêves inhabituels (6,2 %) et hallucinations (1,2 %) lorsqu’ils prenaient de l’éfavirenz comparé à 25 % chez les patients recevant des régimes témoins. Ces symptômes commencent généralement le premier ou le deuxième jour de la thérapie et disparaissent généralement après les deux à quatre premières semaines du traitement. Après quatre semaines de traitement, la prévalence des symptômes du système nerveux central de gravité au moins modérée étaient de 5 à 9 % chez les patients traités avec des régimes contenant l’éfavirenz. Les symptômes liés au système nerveux ne sont pas prédictifs des symptômes psychiatriques, qui sont moins fréquents.

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes ou allaiter pendant la prise d’Atripla. Des malformations congénitales graves ont été constatées chez les enfants de femmes traitées à l’éfavirenz au cours de la grossesse. Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive de barrière fiable, comme le préservatif, même si elles utilisent par ailleurs d’autres méthodes de contraception.

Les érythèmes sont un effet secondaire courant qui disparaît généralement sans modification du traitement. Les érythèmes peuvent être un problème sérieux chez certains enfants.

Les patients présentant une maladie hépatique peuvent demander à leur médecin traitant de vérifier leur fonction hépatique ou le niveau médicamenteux sanguin.

L’Atripla doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives. Des convulsions ont été observées chez des patients qui prennent de l’éfavirenz, généralement en présence d’antécédents médicaux connus de crises convulsives.

L’Invirase^® (saquinavir) ne doit pas être utilisé comme le seul inhibiteur de protéase en association avec l’Atripla.

Les effets indésirables les plus importants observés chez les patients traités avec le Sustiva sont des symptômes liés au système nerveux, des symptômes psychiatriques et des érythèmes. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (5 % au moins) dans les études cliniques du Sustiva comprennent fatigue, douleurs, vertiges, céphalées, insomnie, problèmes de concentration, nausées, vomissements, diarrhées, dépression, érythèmes et prurit.

Pour les informations posologiques complètes de l’Atripla, visitez www.atripla.com.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, met au point et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins en médecine restent sans réponse. La mission de la société est de faire progresser, dans le monde entier, les soins chez les patients atteints d’affections mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège est situé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Énoncé prévisionnel

Ce communiqué de presse contient des énoncés prévisionnels au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujets à des risques, incertitudes et autres facteurs, notamment le risque qu’à mesure que le Truvada et l’Atripla sont utilisés pendant de plus longues périodes par de nombreux patients prenant de nombreux autres médicaments, un grand nombre desquels présentant des problèmes de santé sous-jacents, il puisse apparaître de nouveaux problèmes de sécurité, de résistance ou d’interactions médicamenteuses susceptibles de nous imposer la mention d’avertissements ou de contre-indications supplémentaires sur nos notices ou de nous conduire à devoir restreindre nos indications homologuées, ce qui dans les deux cas pourrait diminuer l’acceptation de ces produits par le marché. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier sensiblement les résultats réels de ceux figurant dans ces énoncés prévisionnels. Le lecteur est avisé de ne pas se fier outre mesure à ces derniers. Ces risques et d’autres sont décrits en détail dans le rapport annuel de Gilead sur Formulaire 10-K pour l’année close le 31 décembre 2006 et dans ses rapports trimestriels sur Formulaire 10-Q pour le premier et le deuxième trimestre 2007, tels que déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission (Commission américaine de contrôle des opérations boursières). Tous les énoncés prévisionnels sont basés sur des informations dont Gilead dispose à l’heure actuelle, et Gilead ne s’engage aucunement à actualiser un quelconque de ces énoncés prévisionnels.

Les informations posologiques complètes pour les États-Unis relatives au Truvada, à l’Atripla, au Viread et à l’Emtriva sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Truvada, Viread et Emtriva sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc. Atripla est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC.

Pour en savoir plus sur Gilead, veuillez appeler le service relations publiques de Gilead au +1-800-GILEAD-5 (+1 800 445 3235) ou consulter le site www.gilead.com.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.