Gilead annonce les données de 48 semaines de deux études de base de phase III évaluant le Viread(R) dans le traitement de l'hépatite B chronique

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) a annoncé aujourd'hui la présentation des données détaillées de 48 semaines de deux essais cliniques de phase III de base, les études 102 et 103, qui évaluent l’innocuité et l’efficacité d’une dose quotidienne de Viread^® (ténofovir disoproxil fumarate) chez des patients adultes infectés par le virus de l’hépatite B chronique (VHB). Les données seront présentées cette semaine au cours de sessions de dernière minute lors de la réunion annuelle de l’association américaine pour l’étude des maladies du foie (the Liver Meeting 2007 (colloque sur le foie 2007)), qui se tient actuellement à Boston, au Massachusetts (du 2 au 6 novembre).

Les études 102 et 103 comparent le Viread à l’Hepsera^® (adéfovir dipivoxil) de Gilead chez des patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg négative (présumé mutant de la région pré-core) et chez des patients atteints d’hépatite B HBeAg positive, respectivement. Les résultats des deux études montrent que les patients atteints d’hépatite B chronique qui avaient reçu du Viread pendant 48 semaines présentaient des résultats supérieurs en terme d’efficacité par rapport à ceux qui avaient reçu de l’Hepsera, ce qu’indique le pourcentage significativement plus élevé de patients Viread dans chaque étude qui ont atteint le critère d’évaluation primaire d’efficacité. Les données de quarante huit semaines indiquent que le Viread était bien toléré par les patients dans les deux études. Gilead a annoncé les résultats préliminaires des deux études en juin 2007.

« Les résultats d’efficacité et de tolérabilité observés chez les patients du bras Viread de l’étude sont impressionnants, » a déclaré le Dr Patrick Marcellin, de l’Hôpital Beaujon de Clichy, en France, investigateur principal de l’étude 102. « Aujourd’hui, l’Hepsera est généralement considéré comme norme de soins pour le traitement de l’hépatite B et ces données démontrent que le Viread permet d’obtenir une réponse antivirale encore plus importante et des résultats améliorés pour les patients. »

« Un traitement antiviral efficace peut supprimer la réplication virale ou même ralentir la progression de l‘atteinte hépatique chez les patients atteints d’hépatite B chronique, » a déclaré le Dr Jenny Heathcote, de l’Université de Toronto, à Toronto, au Canada, investigatrice principale de l’étude 103. « Viread a un profil d’innocuité bien établi avec plus d’un million d’années d’expérience en VIH et cette étude indique aussi qu’il peut constituer une option de traitement efficace pour l’hépatite B chronique. »

À l'échelle mondiale, on estime que 400 millions de personnes sont infectées par l’hépatite B chronique et cette maladie est une des dix causes principales de mortalité. Les données des études 102 et 103 constituent la base des demandes de commercialisation déposées récemment par Gilead pour le Viread pour le traitement du VHB chronique aux États-Unis et dans l'Union européenne, annoncées le 11 octobre 2007. Le Viread est actuellement indiqué en polythérapie avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection au VIH-1 chez les adultes et est la molécule la plus prescrite pour la polythérapie VIH aux États-Unis.

« La société Gilead s’est engagée à jouer un rôle de leadership dans la promotion du traitement de l’hépatite virale chronique et nous sommes ravis de faire une autre contribution importante dans ce domaine avec le développement du Viread, » a déclaré le Dr Franck Rousseau, le vice-président de la recherche clinique de Gilead Sciences. « Nous sommes persuadés qu’il existe encore d’importants besoins médicaux non satisfaits pour cette maladie grave et collaborons avec les autorités de réglementation des États-Unis et de l'Union européenne en vue de commercialiser le Viread pour le traitement du VHB dans les plus brefs délais. »

L’étude 102

L’étude 102 (présentation de dernière minute n° LB2) est un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du Viread par rapport à l’Hepsera chez des patients atteints d'hépatite B chronique HBeAg négative présumée mutante de la région pré-core. Les participants à l’étude suivaient le traitement VHB pour la première fois (naïf du traitement) ou avaient reçu de la lamivudine précédemment (avaient subi un traitement préalable). Trois cent soixante quinze patients ont été randomisés à un ratio de 2:1 pour recevoir soit du Viread (300 mg une fois par jour ; n=250) soit de l’Hepsera (10 mg une fois par jour ; n=125) pendant 48 semaines.

Le critère d’évaluation d’efficacité primaire était la proportion de patients qui, à la semaine 48, présentaient une réponse complète définie par des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B dans le sérum, inférieurs à 400 copies/ml et une amélioration histologique caractérisée par une réduction d’au moins deux points du score nécroinflammatoire Knodell (une mesure de la nécroinflammation – un processus inflammatoire du foie qui inclut ou mène à la mort des cellules hépatiques) sans aggravation simultanée de la fibrose (cicatrisation des tissus hépatiques). Les caractéristiques de référence étaient similaires chez les patients des deux bras de l’étude. Au début de l'étude, les niveaux moyens d’ARN du virus de l’hépatite B étaient de 6,86 log₁₀ c/ml dans le groupe Viread et de 6,98 log₁₀ c/ml dans le groupe Hepsera.

À la semaine 48, 71 % des patients du bras Viread présentaient une réponse complète par rapport à 49 % du bras Hepsera (p<0,001, analyse en intention de traiter où l’absence vaut un échec). Quatre-vingt treize pour cent des patients Viread par rapport à 63 % des patients Hepsera présentaient une réduction des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B à moins de 400 copies/ml (p<0,001). Des alanines aminotransférases (ALT) normales, une mesure de l’atteinte hépatique) ont été observées chez 77 % des patients dans les deux bras de l’étude à la semaine 48.

Les patients du bras Viread ont présenté une réponse comparable au traitement indépendamment des traitements suivis. Parmi les patients qui avaient suivi un traitement précédemment, 93 % des patients Viread présentaient une réduction des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B à moins de 400 copies/ml.

Le Viread et l’Hepsera étaient généralement bien tolérés. L’incidence d’effets indésirables de Niveau 2 à 4 observés dans les deux bras était similaire. Les effets indésirables entraînant l’arrêt de l’étude ont été notamment des tumeurs de la vessie, des carcinomes du col de l’utérus, des bouffées de chaleur, de l’anorexie et de la fatigue dans le bras Viread, des myopathies et des liposarcomes dans le bras Hepsera. L’incidence d’élévations d’ALT était faible et semblable dans les deux bras (1,2 contre 0,8 % pour le Viread et l’Hepsera, respectivement). Aucun patient Viread n’a présenté d’augmentation confirmée de 0,5 mg de créatinine de sérum ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.

Tous les patients Viread présentant un ADN du virus de l’hépatite B de plus de 400 copies/ml à la semaine 48 ou avec une percée virale confirmée avant la semaine 48 ont été évalués par une analyse génotypique du virus et aucun n’a développé de mutations associées à une résistance au Viread.

L’étude 103

L’étude 103 (présentation de dernière minute n° LB6) est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du Viread par rapport à l’Hepsera chez des patients atteints d'hépatite B chronique HBeAg-positive et naïfs de traitement. Deux cent soixante six patients ont été randomisés à un ratio de 2:1 pour recevoir soit du Viread (300 mg une fois par jour ; n=176) soit de l’Hepsera (10 mg une fois par jour ; n=90).

Tout comme pour l’étude 102, le critère d’évaluation d’efficacité primaire a été la proportion de patients qui, à la semaine 48, présentaient une réponse complète définie par des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B dans le sérum inférieurs à 400 copies/ml et une amélioration histologique caractérisée par une réduction d’au moins deux points du score nécroinflammatoire Knodell sans aggravation simultanée de la fibrose. Les caractéristiques de référence étaient similaires chez les patients des deux bras de l’étude. Au début de l'étude, les niveaux moyens d’ARN du virus de l’hépatite B étaient de 8,64 log₁₀ c/ml dans le groupe Viread et de 8,88 log₁₀ c/ml dans le groupe Hepsera.

À 48 semaines, 67 % des patients du bras Viread présentaient une réponse complète par rapport à 12 % dans le bras Hepsera (p<0,001). En outre, 76 % des patients Viread comparé à 13 % des patients Hepsera présentaient une réduction des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B à moins de 400 copies/ml (p<0,001). Une ALT normale a été observée chez 69 % des patients Viread par rapport à 54 % des patients traités à l’Hepsera (p=0,018).

Chez les patients pour lesquels des données de séroconversion sont disponibles à 48 semaines, 21 % des patients Viread (n=158) ont séroconverti l’antigène « e » dès la semaine 48, par rapport à 18 % des patients Hepsera (n=82 ; p>0,05). La séroconversion est définie comme la disparition de l’antigène « e » de l’hépatite B (antigène HBe négatif), un marqueur de réplication du VHB, et l’apparition d’anticorps spécifiques à cet antigène (anticorps HBe positif). En outre, 3 % des patients Viread (n=153) par rapport à 0 % des patients Hepsera (n=80 ; p=0,018) subirent une perte antigène « s» (HBsAg), ce qui peut indiquer qu’un patient a éliminé son infection à l’hépatite B chronique.

Comme pour l’étude 102, Viread et Hepsera furent généralement bien tolérés. L’incidence d’effets indésirables de Niveau 2-4 observés dans les deux bras était similaire. Les élévations ALT transitoires précoces de Niveau 3 ou 4 étaient plus fréquentes dans le groupe Viread, 11 % des patients Viread comparé à 4 % des patients Hepsera signalant des éruptions supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale et deux fois les valeurs de référence. Les éruptions ALT étaient associées à un fort déclin de l’ADN du virus de l’hépatite B typiquement observé dans les huit premières semaines du traitement.

Le profil rénal et les résultats de pharmacorésistance de l’étude 103 étaient identiques à ceux observés dans l’étude 102, aucun patient Viread ne présentant une augmentation confirmée de 0,5 mg de créatinine du sérum ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min et aucun patient n’a développé de mutations associées à une résistance au Viread.

À propos du Viread (ténofovir disoproxil fumarate) pour le VIH

Aux États-Unis, le Viread est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection au VIH-1.

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues de nucléoside seuls ou en association avec d'autres antirétroviraux. Viread n'est pas approuvé pour le traitement de l'infection au virus de l'hépatite B (VHB) chronique et l'innocuité et l'efficacité du Viread n'ont pas été établies chez les patients infectés à la fois par le VHB et le VIH. Des exacerbations aiguës graves de l'hépatite B ont été signalées chez des patients ayant abandonné un traitement au Viread. La fonction hépatique doit être surveillée de près avec un suivi clinique et des analyses pendant au moins plusieurs mois chez les patients infectés à la fois par le VHB et le VIH qui abandonnent le traitement au Viread. Le cas échéant, il pourra s'avérer nécessaire de commencer un traitement anti-hépatite B.

Il est important que les patients soient conscients du fait que les médicaments anti-VIH, y compris le Viread, ne guérissent pas l'infection au VIH ni le SIDA et ne réduisent pas le risque de transmettre le VIH à autrui.

Des cas d'insuffisance rénale, y compris des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (atteinte des tubules rénaux et hypophosphatémie grave) ont été signalés chez des patients prenant du Viread. Il est recommandé que la clairance de la créatinine soit calculée chez tous les patients avant le début du traitement au Viread, et si cela est approprié au niveau clinique, pendant le traitement. Un contrôle régulier de la clairance de la créatinine calculée et du phosphore sérique doit être effectué chez les patients risquant une insuffisance rénale. Il est conseillé de modifier l'intervalle entre les dosages et de surveiller de près la fonction rénale chez tous les patients présentant une clairance de la créatinine <50ml/min. Viread doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un agent néphrotoxique.

La notice américaine contenue dans l’emballage recommande que l'administration du Viread en association avec la didanosine soit surveillée de près pour détecter tout effet indésirable associé à la didanosine et, dans ce cas, la didanosine doit être abandonnée. Les patients qui prennent de l'atazanavir ou du lopinavir/ritonavir en plus du Viread doivent être surveillés pour détecter tout effet indésirable associé au Viread et, dans ce cas, le Viread doit être abandonné. En cas d'administration conjointe avec du Viread, il est conseillé de faire en sorte que l'atazanavir soit administré avec le ritonavir à 100 mg. L'atazanavir sans ritonavir ne doit pas être administré conjointement avec le Viread.

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été constatées au niveau des vertèbres lombaires et de la hanche suite à la prise de Viread. On ignore quels sont les effets sur la santé des os à long terme et les risques de futures fractures. Des cas d'ostéomalacie (associée à une tubulopathie rénale proximale) ont été signalés en association avec la prise de Viread.

Des changements au niveau des réserves lipidiques de l'organisme ont été observés chez les patients prenant des médicaments anti-VIH. On ne connaît pas le mécanisme ni les effets à long terme de ces changements sur la santé. Le syndrome de reconstitution immune a été signalé chez des patients suivant une polythérapie, y compris le Viread.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du Viread avec d'autres agents antirétroviraux dans une étude clinique clé (Étude 903) étaient des effets gastro-intestinaux bénins à modérés et des étourdissements. Les effets indésirables modérés à sévères observés chez plus de 5 % des patients recevant du Viread incluaient des érythèmes (éruption, prurit, éruption maculo-papuleuse, urticaire, éruption vésiculobulleuse et éruption pustuleuse), céphalées, douleurs, diarrhées, dépression, dorsalgies, fièvre, nausées, douleurs abdominales, asthénie (faiblesse) et anxiété. Dans une autre étude clé (Étude 907), moins de 1 % des patients ont abandonné leur participation à la suite de réactions gastro-intestinales.

Pour obtenir les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter la notice locale du produit.

La molécule mère du Viread a été découverte grâce aux recherches du Dr Antonín Holý, Institut de chimie organique et de biochimie, Académie des sciences de la république tchèque (IOCB) à Prague, en collaboration avec le Dr Erik DeClercq, Institut Rega pour la recherche médicale, Université catholique de Louvain, en Belgique.

À propos de l'Hepsera (adéfovir dipivoxil)

Aux États-Unis, l’Hepsera est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les adultes présentant des signes de réplication virale active et des signes soit d'élévations persistantes des aminotransférases (ALAT ou ASAT) sériques, soit de maladies histologiquement actives.

La notice américaine contenue dans l’emballage avertit que les réactions indésirables considérées comme étant potentiellement associées au traitement et signalées chez 3 % ou plus des patients dans les 48 premières semaines lors d'études cliniques clés sur l’Hepsera étaient l'asthénie, des céphalées, des douleurs abdominales, des nausées, des flatulences, des diarrhées et de la dyspepsie. Dans le cas d'un traitement prolongé, des augmentations faibles à modérées de la créatinine sérique ont été observées dans des cas rares chez les patients souffrant d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée, traités avec Hepsera pendant une moyenne de 49 semaines et un maximum de 240 semaines. Des changements ont été très fréquemment observés au niveau de la créatinine sérique chez des patients pré- et post-greffe atteints de maladie hépatique résistant à la lamivudine et présentant de multiples facteurs de risque de changements au niveau de la fonction rénale et ayant été traités avec l’Hepsera pendant une durée allant jusqu'à 129 semaines, avec une durée moyenne de traitement de 19 et de 56 semaines, respectivement. Des exacerbations de l'hépatite ont été constatées, au niveau clinique et laboratoire, après l'interruption du traitement antiviral de l'hépatite B, y compris l’Hepsera. Des avertissements spéciaux et des précautions d'utilisation sont inclus dans la notice américaine relativement au suivi de la fonction rénale, aux exacerbations post-traitement de l'hépatite et à l'occurrence d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose. Pour les médecins situés aux États-Unis, la posologie pour les patients atteints de dysfonctionnement rénal sous-jacent et pour les patients aussi infectés par le VIH est également fournie dans la notice américaine, qui peut être téléchargée en ligne à l'adresse www.hepsera.com.

Pour obtenir les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter la notice locale du produit.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, développe et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des domaines où il existe les besoins médicaux non satisfaits. La mission de la société est de promouvoir, dans le monde entier, les soins aux patients atteints de maladies mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège est situé à Foster City, en Californie, exerce ses activités en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Énoncés prospectifs

Ce communiqué de presse contient des énoncés prospectifs au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujets à des risques, incertitudes et autres facteurs, y compris les risques relatifs à la capacité de Gilead à réussir à commercialiser le Viread pour l'hépatite B chronique. Par exemple, il se peut que la FDA et que l'EMEA n'approuvent pas le Viread pour le traitement de l'hépatite B chronique et l'autorisation de sa mise sur le marché, si accordée, pourra imposer des limites significatives à son utilisation. Il se peut également que les médecins ne constatent pas les avantages du Viread par rapport aux autres options de traitement et hésitent donc à prescrire du Viread pour l'hépatite B chronique. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier sensiblement les résultats réels de ceux indiqués dans ces énoncés prospectifs. Il est demandé au lecteur de ne pas se fier outre mesure à ces énoncés prospectifs. Ces risques et d'autres sont décrits en détail dans le rapport annuel de Gilead sur formulaire 10-K pour l'année achevée le 31 décembre 2006 et dans ses rapports trimestriels sur formulaire 10-Q pour le premier et le deuxième trimestre 2007, déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission. Tous les énoncés prospectifs sont basés sur des informations dont Gilead dispose à l'heure actuelle, et Gilead ne s'engage aucunement à actualiser un quelconque de ces énoncés prospectifs.

Les informations posologiques complètes du Viread pour les États-Unis sont disponibles sur le site www.Viread.com

Les informations posologiques complètes d’Hepsera pour les États-Unis sont disponibles sur le site www.Hepsera.com

Viread et Hepsera sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Pour en savoir plus sur Gilead, veuillez appeler le service relations publiques de Gilead au +1-800-GILEAD-5 (+1-800-445-3235) ou consulter le site www.gilead.com.

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