Gilead annonce des données à 72 semaines de deux études clés de phase III d'évaluation du Viread(R) dans le traitement de l'hépatite B chronique

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) a annoncé aujourd’hui la présentation de données détaillées à 72 semaines recueillies lors de deux études cliniques clés de phase III, les études 102 et 103, qui évaluent l’innocuité et l’efficacité d’une dose unique journalière de Viread^® (ténofovir disoproxil fumarate) administrée à des patients adultes atteints du virus de l’hépatite B chronique (VHB). Ces données seront présentées vendredi 25 avril, lors du 43^è congrès annuel de l’Association européenne pour l’étude du foie (European, Association for the Study of the Liver EASL) qui a lieu actuellement à Milan, en Italie (du 23 au 27 avril).

Les études 102 et 103 ont été conçues pour évaluer sur 240 semaines le traitement au Viread de patients atteints respectivement des formes HBeAg négative (mutant supposé de la pré-nucléocapside) et HBeAg positive de l’hépatite B chronique. Les patients des deux études ont à l’origine été choisis de manière aléatoire pour recevoir Viread ou Hepsera^® (adéfovir dipivoxil) de Gilead. Les premiers critères d’évaluation d’efficacité des études ont été atteints au bout de 48 semaines, le Viread s’avérant à ce stade d’une efficacité supérieure à celle de l’Hepsera. Après 48 semaines révolues de thérapie aléatoire en aveugle, tous les patients admissibles se sont vus proposer une monothérapie ouverte au Viread.

Les données relevées à 72 semaines ont démontré que la majorité des patients de chaque étude choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread, présentaient une réponse virologique inférieure à 400 copies/mL jusqu’à la semaine 72 (de 91 % et 79 %, respectivement). Les études montrent également que les 88 patients traités à l’Hepsera qui avaient atteint des niveaux d’ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL à la semaine 48, avaient conservé la suppression virale après être passés au Viread. D’autre part, les patients traités à l’Hepsera présentant des niveaux d’ADN VHB supérieurs à 400 copies/mL à la semaine 48, présentaient une suppression virale rapide après être passés au Viread dans chaque étude (respectivement de 94 % et 78 %). Le Viread a en général été bien toléré jusqu’à la semaine 72.

« Ces données à 72 semaines indiquent que le Viread est capable de produire un effet significatif et durable sur la suppression de l’ADN VHB », a déclaré le Dr Patrick Marcellin, PhD, de l’Hôpital universitaire Beaujon de Paris et chercheur principal pour l’étude 102. « Lorsqu’on le considère avec son profil d’innocuité bien établi, dont des années d’expérience du VIH sur plus d’un million de patients, je suis convaincu que le Viread va devenir une nouvelle option importante de traitement pour les patients vivant avec une hépatite B chronique. »

Étude 102

L’étude 102 est un essai clinique multicentrique, aléatoire, en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et l’innocuité du Viread, et la tolérance à ce médicament, chez des patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg négative, mutant supposé de la pré-nucléocapside. Les participants à l’étude soit n’avaient jamais reçu de thérapie VHB (naïfs de traitement), soit avaient une expérience préalable avec la lamivudine (non naïfs de traitement). Trois cent soixante-quinze patients ont à l’origine été choisis de manière aléatoire, selon un ratio de 2 pour 1 pour recevoir soit Viread (dose journalière unique de 300 mg ; n=250) soit Hepsera (dose journalière unique de 10 mg ; n=125) pendant 48 semaines. Les caractéristiques en début de traitement étaient similaires chez les patients des deux bras de l’étude. Après 48 semaines révolues de thérapie aléatoire en aveugle, tous les patients admissibles se sont vus proposer une monothérapie ouverte au Viread.

À la semaine 72, 91 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread, présentaient une réponse virologique inférieure à 400 copies/mL. Pour les patients traités à l’Hepsera qui sont passés au Viread après la semaine 48, 88 % d’entre eux avaient atteint des niveaux d’ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL arrivé à la semaine 72. En particulier, jusqu’à la semaine 72, la suppression virale s’est maintenue parmi tous les patients qui étaient passés au Viread et qui auparavant avaient été contrôlés virologiquement avec l’Hepsera (n=76). De plus, une suppression virale rapide à moins de 400 copies/mL a été atteinte, arrivé à la semaine 72, chez 94 % des patients atteints du virus, traités à l’Hepsera et qui sont passés au Viread.

À la semaine 72, des aminotransférases d’alanine normales (ALT, une mesure des lésions du foie) ont été observées chez 79 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread et chez 77 % des patients traités à l’Hepsera qui sont passés au Viread après la semaine 48.

Le Viread a en général été bien toléré jusqu’à la semaine 72. Dans l’étude 102, des événements indésirables graves liés au traitement se sont présentés chez moins de 1 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread et chez moins de 1 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir de l’Hepsera. L’incidence d’anomalies de laboratoire de degré 3/4 était comparable dans chaque bras (14 % contre 13 % pour les anomalies de degré 3, et 5 % contre 2 % pour les anomalies de degré 4). Aucun patient ne présentait une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/minute.

La surveillance de la résistance jusqu’à la semaine 72 n’a permis de détecter aucunes mutations associées au ténofovir. Deux patients ont présenté une perte de réponse virale telle que définie par les chercheurs de l’étude, avec une non adhérence documentée et ont été évalués par une analyse de génotype. Aucun d’entre eux n’a développé de mutations associées à la résistance au Viread.

Étude 103

L’étude 103 est un essai clinique multicentrique, aléatoire, en double aveugle de phase III évaluant l’efficacité et l’innocuité du Viread, et la tolérance à ce médicament, chez des patients naïfs de traitement atteints d’hépatite B chronique HBeAg positive. Deux cent soixante-six patients choisis à l’origine de manière aléatoire, selon un ratio de 2 pour 1 pour recevoir soit Viread (une dose unique journalière de 300 mg ; n=176), soit Hepsera (dose journalière unique de 10 mg ; n=90). Les caractéristiques en début de traitement étaient similaires chez les patients des deux bras de l’étude. Comme lors de l’étude 102, après 48 semaines révolues de thérapie aléatoire en aveugle, tous les patients admissibles se sont vus proposer une monothérapie ouverte au Viread.

À la semaine 72, 79 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread, présentaient une réponse virologique inférieure à 400 copies/mL. Parmi les patients traités à l’Hepsera qui sont passés au Viread après la semaine 48, 76 % avaient atteint un ADN VHB inférieur à 400 copies/mL à la semaine 72. Jusqu’à la semaine 72, la suppression virale s’est maintenue chez tous les patients passés au Viread et qui, auparavant, avaient été contrôlés virologiquement avec de l’Hepsera (n=12). De plus, une suppression virale rapide à moins de 400 copies/mL a été atteinte, arrivé à la semaine 72, chez 78 % des patients atteints du virus traités à l’Hepsera et qui sont passés au Viread après la semaine 48.

À la semaine 72, des niveaux normaux d’ALT ont été observés chez 77 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread et chez 61 % des patients traités à l’Hepsera qui sont passés au Viread.

Parmi les patients pour lesquels les données de séroconversion étaient disponibles jusqu’à la semaine 64, 26 % étaient des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir l’antigène « e » Viread séroconverti, contre 21 % de patients traités à l’Hepsera, passés au Viread. La séroconversion est définie comme à la fois la disparition de l’antigène « e » de l’hépatite B (HBe-antigène négative), un marqueur de la réplication du VHB, et l’apparition d’anticorps spécifiques pour cet antigène (HBe-anticorps positif). De plus, 5 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread contre 0 % des patients traités à l’Hepsera qui sont passés au Viread après la semaine 48, ont présenté une perte de l’antigène « s » (HbsAg) (p=0,004), ce qui peut indiquer qu’un patient s’est débarrassé de l’infection à l’hépatite B chronique.

Comme pour l’étude 102, le Viread a en général été bien toléré. À la semaine 72, de graves événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 4 % des patients choisis à l’origine de manière aléatoire pour recevoir du Viread et chez 7 % de ceux traités à l’Hepsera. L’incidence d’anomalies de laboratoire de degré 4 était comparable dans chaque bras (12 % contre 11 %). Les anomalies de laboratoire de degré 3, sans compter les taux élevés d’ALT, ont été respectivement de 18 % et 10 %. Les taux élevés d’ALT de degré 3 ont été respectivement de 15 % et 10 % dans les bras Viread et Hepsera. Aucun patient n’a présenté une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/minute.

Les réactions indésirables les plus fréquentes parmi les patients recevant du Viread pour l’hépatite B chronique dans les études 102 et 103 ont été des céphalées, de la diarrhée, des vomissements, des douleurs abdominales, des nausées, une distension abdominale, des flatulences, une augmentation de l’ALT et de la fatigue.

En termes de surveillance de la résistance, entre les semaines 48 et 72, aucun patient n’a présenté de perte de réponse virologique.

Autres présentations orales à l’EASL

Trois autres présentations orales, dont l’une présente les premières données ressortant de l’étude 106, seront soulignées lors de l’EASL. L’étude 106 est une étude continue, aléatoire en double aveugle de phase II réalisée sur des individus atteints d’hépatite B chronique, choisis de manière aléatoire selon un ratio de 1 pour 1 pour recevoir une monothérapie au Viread (n=53) ou une multithérapie au Truvada^® (emtricitabine et ténofovir disoproxil fumarate), une combinaison à dose fixe de Viread et d’Emtriva^® (emtricitabine) (n=52). Au début de l’étude, les participants présentaient une réponse virologique sous-optimale (des niveaux d’ADN VHB supérieurs ou égaux à 1 000 copies/mL) avec la thérapie à l’Hepsera (pendant plus de 24 semaines mais durant moins de 96 semaines). La majorité des participants à l’étude (58 %) avait auparavant été traitée à la lamivudine et 22 % (n=23) avaient développé des mutations de résistance à la lamivudine ou à l’Hepsera.

Jusqu’à la semaine 48, aucunes différences majeures du point de vue statistique ne sont apparues entre les bras Viread et Truvada, avec 81 % des patients des deux groupes atteignant une suppression d’ADN VHB inférieure à 400 c/mL. La réponse virologique a été indépendante des mutations préexistantes associées à la lamivudine ou à l’adéfovir. L’étude se déroule en continu et poursuivra l’évaluation de la meilleure stratégie de traitement à long terme pour ces patients difficiles à traiter.

Vendredi seront aussi présentées deux analyses sous-ensembles examinant l’efficacité du Viread sur des patients cirrhotiques, ainsi que sur des patients naïfs de traitement ou déjà traités à la lamivudine.

Viread pour le VHB

Le Viread est actuellement indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection au VIH-1 chez l’adulte et figure comme la molécule la plus prescrite dans la multithérapie contre le VIH, aux États-Unis et dans plusieurs pays de l’Union européenne. Le 19 mars 2008, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne du médicament (AEM) a émis un avis favorable sur la demande de Gilead d’étendre les indications du Viread, afin d’y inclure l’hépatite B chronique chez l’adulte. La Commission européenne émet en général une mise à jour de l’autorisation de mise sur le marché dans les quelques mois qui suivent une recommandation de la part du CHMP. Le produit a récemment été approuvé pour le traitement de l’hépatite B chronique en Turquie et en Nouvelle-Zélande et des demandes de commercialisation sont actuellement en attente aux États-Unis, au Canada et en Australie.

À propos de l’hépatite chronique

L’hépatite B chronique est provoquée par le virus de l’hépatite B (VHB), qui est jusqu’à 100 fois plus facile à transmettre que le VIH, le virus du SIDA. On se réfère souvent à l’hépatite B chronique comme à une « cause de mortalité silencieuse », dans la mesure où elle peut progressivement détruire le foie au fil des années, souvent sans aucun symptôme. De par le monde, on estime à 400 millions, le nombre de personnes infectées.

À propos du Viread (ténofovir disoproxil fumarate) pour le VIH

Aux États-Unis, le Viread est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection au VIH-1.

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques seuls ou en association avec d’autres antirétroviraux. Le Viread n’est pas approuvé pour le traitement d’infections chroniques au virus de l’hépatite B (VHB) et l’innocuité et l’efficacité du Viread n’ont pas été établies chez les patients infectés à la fois par le VHB et le VIH. Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B ont été signalées chez des patients ayant arrêté un traitement par Viread. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi clinique et des analyses pendant au moins plusieurs mois, chez les patients infectés à la fois par le VHB et le VIH qui arrêtent le traitement par Viread. Le cas échéant, il pourra s’avérer nécessaire de commencer un traitement anti-hépatite B.

Il est important pour les patients d’être conscients du fait que les médicaments anti-VIH, y compris le Viread, ne guérissent pas l’infection au VIH ni le SIDA et ne réduisent pas le risque de transmettre le VIH à autrui.

Des cas d’insuffisance rénale, y compris des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (atteinte des tubules rénaux et hypophosphatémie grave) ont été signalés chez les patients prenant du Viread. Il est recommandé que la clearance de la créatinine soit calculée chez tous les patients avant le début du traitement par Viread, et si cela est approprié au niveau clinique, pendant le traitement. Un contrôle régulier de la clearance de la créatinine calculée et du phosphore sérique doit être effectué chez les patients risquant une insuffisance rénale. Il est conseillé de modifier l’intervalle entre les dosages et de surveiller étroitement la fonction rénale chez tous les patients avec une clearance de la créatinine inférieure à 50mL/min. Le Viread devrait être évité en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un agent néphrotoxique.

La notice aux États-Unis recommande que l’administration de Viread en association à la didanosine fasse l’objet de prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout événement indésirable associé à la didanosine et, dans ce cas, la didanosine doit être arrêtée. Les patients qui prennent de l’atazanavir ou du lopinavir/ritonavir en plus du Viread doivent être surveillés pour détecter tout événement indésirable associé au Viread et, dans ce cas, le Viread doit être arrêté. En cas d’administration conjointe avec le Viread, il est conseillé que l’atazanavir soit administré avec le ritonavir 100 mg. L’atazanavir sans ritonavir ne doit pas être administré conjointement avec le Viread.

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été constatées au niveau des vertèbres lombaires et de la hanche suite à la prise de Viread. On ignore quels sont les effets sur la santé des os à long terme et les risques de futures fractures. Des cas d’ostéomalacie (associée à une tubulopathie rénale proximale) ont été signalés en association avec la prise de Viread.

Des changements au niveau des réserves lipidiques de l’organisme ont été observés chez les patients prenant des médicaments anti-VIH. On ne connaît pas le mécanisme ni les effets à long terme de ces changements sur la santé. Le syndrome de reconstitution immune a été signalé chez les patients suivant une multithérapie, y compris le Viread.

Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du Viread avec d’autres agents antirétroviraux dans une étude clinique clé (Étude 903) étaient des événements gastro-intestinaux bénins à modérés et des étourdissements. Les événements indésirables modérés à sévères observés chez plus de 5 % des patients recevant du Viread incluaient des érythèmes (rash, prurit, éruption maculo-papuleuse, urticaire, éruption vésiculobulleuse et éruption pustuleuse), céphalées, douleurs, diarrhées, dépression, dorsalgies, fièvre, nausées, douleurs abdominales, asthénie (faiblesse) et anxiété. Dans une autre étude clé (Étude 907), moins de 1 % des patients ont cessé leur participation en raison de réactions gastro-intestinales.

Pour obtenir les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter la notice locale du produit.

À propos de l’Hepsera (adéfovir dipivoxil)

Aux États-Unis, l’Hepsera est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les patients âgés de 12 ans et plus, présentant des signes de réplication virale active et soit des taux élevés persistants d’aminotransférases sériques (ALT ou AST), soit d’une maladie histologiquement active. L’utilisation de l’Hepsera est contre-indiquée chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite ont été signalées chez les patients ayant interrompu la thérapie anti-hépatite B, dont l’Hepsera. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi à la fois clinique et avec des analyses pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui interrompent la thérapie contre l’hépatite B. Le cas échéant, une reprise de la thérapie peut être justifiée. Chez les patients risquant un dysfonctionnement rénal sous-jacent, l’administration chronique d’Hepsera peut se traduire par une néphrotoxicité. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée de la fonction rénale et il peut s’avérer nécessaire de modifier la posologie. La modification de la posologie est recommandée chez les patients dont le taux de créatinine sérique est < 50 mL/min. Une résistance au VIH peut émerger chez les patients atteints d’hépatite B chronique, présentant une infection par le VIH non reconnue ou non traitée et qui sont traités par des thérapies anti-hépatite B, telles que la thérapie à l’Hepsera, qui peut avoir une activité contre le VIH. Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave accompagnée de stéatose, dont des cas mortels, ont été signalés suite à l’utilisation d’analogues nucléosidiques seuls ou en association avec d’autres antirétroviraux.

Parmi les réactions indésirables identifiées à partir d’études contrôlées par placebo et ouvertes, citons notamment : l’asthénie, les céphalées, les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, la dyspepsie, les flatulences, un taux de créatinine plus élevé et une hypophosphatémie. Parmi d’autres réactions indésirables observées à partir d’une étude ouverte chez les patients pré- et post-greffés, citons un fonctionnement rénal anormal, de l’insuffisance rénale, des vomissements, des érythèmes et des prurits.

Pour obtenir les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter la notice locale du produit.

Le Viread et l’Hepsera sont le fruit d’un effort de recherche collaborative entre le Dr Antonin Holy, Institut de Chimie Organique et de Biochimie, Académie des Sciences de la République Tchèque (IOCB) à Prague, et le Dr Erik DeClercq, Institut Rega pour la Recherche Médicale, Université Catholique de Louvain, Belgique.

À propos du Truvada (emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate)

Le Truvada est une co-formulation sous forme de comprimé à dose fixe contenant 200 mg d’emtricitabine (Emtriva) et 300 mg de ténofovir disoproxil fumarate (Viread). Aux États-Unis le Truvada est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux, tels que les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques ou les inhibiteurs de protéase, pour le traitement du VIH-1 chez l’adulte.

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques seuls ou en association avec d’autres antirétroviraux. Le Truvada n’est pas approuvé pour le traitement d’infections chroniques au virus de l’hépatite B (VHB) et l’innocuité et l’efficacité du Truvada n’ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHB. Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B ont été signalées chez des patients ayant arrêté un traitement par Emtriva ou Viread^®, les composants du Truvada. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi clinique et des analyses pendant au moins plusieurs mois chez les patients co-infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Truvada. Le cas échéant, il pourra s’avérer nécessaire de commencer un traitement anti-hépatite B.

Il est important pour les patients d’être conscients du fait que le Truvada ne guérit pas l’infection au VIH ni le SIDA et ne réduit pas le risque de transmettre le VIH à autrui.

Il n’est pas recommandé d’utiliser le Truvada comme composant d’un régime à triple nucléosides. Le Truvada ne doit pas être administré en association avec des produits contenant l’Atripla, l’Emtriva, le Viread ou la lamivudine, y compris le Combivir (lamivudine/zidovudine), l’Epivir^® ou l’Epivir-HBV^® (lamivudine), l’Epzicom^™ (sulfate d’abacavir/lamivudine) ou le Trizivir^® (sulfate d’abacavir/lamivudine/zidovudine). Chez les patients déjà traités, la prise de Truvada doit s’appuyer sur des analyses de laboratoire et l’historique du traitement.

Pour obtenir les informations posologiques complètes en dehors des États-Unis, les médecins doivent consulter la notice locale du produit.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, met au point et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins en médecine restent sans réponse. La mission de la société est de faire progresser, dans le monde entier, les soins chez les patients atteints d’affections mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Les informations posologiques complètes pour les États-Unis pour le Viread sont disponibles sur le site www.Viread.com.

Les informations posologiques complètes pour les États-Unis pour l’Hepsera sont disponibles sur le site www.Hepsera.com.

Les informations posologiques complètes pour les États-Unis pour le Truvada sont disponibles sur le site www.Truvada.com.

Viread, Hepsera, Emtriva et Truvada sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Pour en savoir plus sur Gilead, veuillez appeler le service relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 (1-800-445-3235) ou consulter le site www.gilead.com.

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