Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen : « Le trafic intracellulaire et les désordres neurodégénératifs »

Le vingt-troisième Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen dédié à la maladie d’Alzheimer s’est déroulé à Paris le 28 avril dernier. Intitulé « Le trafic intracellulaire et les désordres neurodégénératifs», cette réunion a réuni quatorze éminents chercheurs qui étudient le monde intracellulaire. Ils ont présenté leurs découvertes les plus récentes sur les perturbations qui peuvent entraîner la neurodégénérescence, telles que comment les perturbations sous-jacentes contribuent au dysfonctionnement des cellules, quelles sont les conséquences du dysfonctionnement d’une molécule essentielle sur les réseaux environnants et comment corriger ces dysfonctionnements. Ces premiers aperçus de l’énorme complexité et de la subtilité de la maturation et du ciblage des protéines dans les cellules commencent à révéler à quel point les voies par lesquelles la perturbation conduit à la neurodégénérescence sont variées et multiples. Ce colloque a permis de révéler de nouvelles possibilités de prévention ou de traitement efficace de ces maladies dévastatrices.

L’intérieur de chaque cellule est le lieu d’une grande activité : c’est un monde microscopique de molécules qui travaillent ensemble, agissent en groupes, en séquences ou en réseaux. Comme dans le monde macroscopique, une perturbation, causée, par exemple par une molécule indésirable, peut avoir des effets d’une portée considérable, parfois même catastrophique, sur l’harmonie et l’équilibre des interactions. Depuis de nombreuses années, ces protéines, qui semblent être à l’origine de la mort et du dysfonctionnement neuronal, telles que les protéines Beta-amyloïdes et tau dans la maladie d’Alzheimer sont précisément étudiées.

Les neurones connaissent un problème particulier en matière de communication intracellulaire car l’axone allongé et les dendrites placent de nombreuses synapses à une distance importante du noyau. La nécessité de communiquer les besoins moléculaires des synapses au noyau et de diriger les protéines synthétisées dans le corps cellulaire en réponse à ces signaux vers les synapses qui en ont besoin, particulièrement pendant la formation des synapses et les changements plastiques associés à l’apprentissage rend indispensable l’existence de mécanismes particuliers (Kelsey Martin, Brain Research Institute, UCLA, Los Angeles, Etats-Unis). Il s’agit d’un problème complexe qui suppose d’identifier la protéine, de la diriger dans une voie appropriée et de l’empaqueter, chaque étape impliquant plusieurs stades enzymatiques. Les protéines empaquetées doivent ensuite être transportées le long de l’axone ou de la dendrite selon les traceurs qui y sont fixés, chaque processus impliquant une fois encore des interactions moléculaires complexes.

L’une des protéines impliquées le plus fortement dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer (MA), la protéine tau, intervient normalement dans le mécanisme de transport axonal (Eva-Maria Mandelkow, Max-Planck Unit for Structural Molecular Biology, DESY, Hambourg, Allemagne). L’autre, la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est une molécule qui doit être empaquetée et envoyée du corps cellulaire aux synapses, en étant segmentée en chemin par des enzymes de clivage en composants actifs (Konrad Beyreuther, Universität Heidelberg, Heidelberg, Allemagne ; Christian Haass, Ludwig-Maximilians University, Munich, Allemagne). Il est bien connu que les mutations des gènes codants pour tau et l’APP perturbent ces processus normaux, entraînant la formation de formes pathogènes de molécules. Les mutations d’une protéine, la préséniline, qui fait partie de l’une des enzymes de clivage de l’APP interfèrent également avec le mode de traitement normal de l’APP. Cependant, ces mutations, qui conduisent toutes à la formation des plaques et des dégénérescences caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, sont uniquement responsables d’un petit pourcentage de cas de MA et aucune cause n’a été trouvée pour la forme plus commune, dite sporadique, de la maladie. Etudier de plus près les réseaux moléculaires entourant ces molécules, et les molécules ‘indésirables’ similaires impliquées dans d’autres maladies neurodégénératives, peut permettre de trouver des indices sur la pathogénie et de nouveaux traitements pharmaceutiques.

Transport axonal

Les protéines se déplacent le long des axones comme sur une voie de chemin de fer, dessinée par des structures de forme allongée nommées microtubules. Elles se déplacent le long des rails grâce à la kinésine et à la dynéine, protéines motrices qui sont aidées de protéines ancillaires telles que tau. Des anomalies de la protéine tau la poussent à s’agréger en une forme insoluble, perturbant le processus de transport en empêchant les protéines motrices d’accéder aux microtubules. Il en résulte que les terminaux sont privés non seulement de protéines toutes fraîches mais également de mitochondries, ce qui entraîne une perte d’énergie et la désintégration des synapses (Mandelkow). Parmi les protéines transportées du corps cellulaire aux terminaisons se trouve l’APP, encapsulée dans des vésicules qui sont fixées à la kinésine (Beyreuther).

Dans la direction opposée, ou rétrograde, les protéines des terminaisons qui reviennent le long de l’axone au corps cellulaire incluent des molécules qui s’apprêtent à être décomposées et recyclées, et des molécules signaux telles que des facteurs de croissance. Elles sont transportées le long des microtubules par la dynéine, qui nécessite une autre molécule, la dynactine, pour l’activer. Les mutations de la dynactine sont associées à la dégénérescence des neurones moteurs, dont certains ont des axones particulièrement longs. Une autre molécule impliquée dans la dégénérescence des neurones moteurs lorsqu’elle subit une mutation, la SOD1, participe à la régulation de l’efficacité du trafic rétrograde (Erika Holzbaur, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphie, Etats-Unis). Dans la maladie de Huntington, la protéine mutée huntingtine empêche le transport rétrograde d’un facteur de croissance essentiel, le BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), dans les neurones striataux, entraînant la mort de leurs terminaisons synaptiques (Frédéric Saudou, UMR 146 CNRS, Institut Curie, Orsay, France).

Les chaperons, molécules qui aident à replier et à empaqueter les protéines, semblent également jouer un rôle important dans un transport axonal sain. L’échec du transport axonal est de plus en plus considéré comme un élément central des maladies neurodégénératives et l’étude des mécanismes pathophysiologiques impliqués devrait permettre de mieux comprendre les causes de la neurodégénérescence, et de trouver de nouveaux traitements (William Mobley, Stanford University School of Medicine, Stanford, Etats-Unis).

Tri et clivage de l’APP

L’APP, synthétisée dans le corps cellulaire, est destinée à être insérée dans les membranes plasmiques. Les molécules de ce type sont triées dans le réticulum endoplasmique en fonction de séquences particulières d’acides aminés sur la queue de la protéine, qui sont reconnues par un complexe de protéines nommé rétromère (Matthew Seaman, Addenbrooks Hospital, Cambridge, Royaume-Uni). Lorsqu’elle est insérée dans la membrane, la molécule de l’APP peut être clivée de l’une des deux façons suivantes : par une ?-secrétase, libérant l’inoffensive sAPP ; ou par des ?- et ?-secrétases, qui produisent le fragment amyloïde-beta (A?) qui s’accumule pour former les plaques caractéristiques que l’on trouve dans la MA. La voie choisie dépend, en partie, de la combinaison du rétromère avec une protéine de tri nommée SORLA (Seaman), qui dirige l’APP vers la voie de l’?-secrétase (Thomas Willnow, Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Berlin, Allemagne). Les patients atteints de la MA ont une plus forte incidence d’une variante particulière du gène codant la protéine SORLA, ce qui semble réduire son efficacité, augmentant ainsi la quantité d’APP qui est clivée par les ?- et ?-secrétases pour former l’A?. Mais la biologie cellulaire n’est jamais simple : le choix de la voie de traitement est également régulé par plusieurs enzymes qui modifient la queue de la molécule APP, pouvant toutes être soumises à des perturbations mais qui sont également des cibles potentielles de la régulation thérapeutique de la maturation de l’APP (Samuel Gandy, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Etats-Unis).

Le clivage par l’?-secrétase peut se dérouler pendant le transport axonal, apportant le produit traité à la terminaison synaptique, où il peut participer à la plasticité et potentiellement la reconnaissance entre cellules (Beyreuther). La ?-secrétase est une enzyme inhabituelle car elle segmente l’APP dans la partie de la molécule qui est intégrée à la membrane plasmique. Il s’agit d’un complexe de quatre protéines, parmi lesquelles la préséniline, dont les mutations entraînent une augmentation de la production de l’A?. La comparaison avec des enzymes similaires apporte des informations sur le fonctionnement de ce processus (Haass).

Une caractéristique commune aux maladies neurodégénératives est que les protéines importantes, telles que tau et l’APP, sont mal repliées et forment donc des agrégats. La recherche sur un modèle de levure montre comment les protéines mal repliées associées à la pathologie de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington affectent le trafic des molécules entre les différents compartiments du corps cellulaire ou le long de l’axone. Dans la chorée de Huntington, le réseau des autres protéines qui permet ce trafic peut inclure la protéine prion (Susan Lindquist, Whitehead Institute, Cambridge, Etats-Unis). Une autre surprise vient du fait que la protéine ubiquitine, longtemps connue comme marqueur des molécules destinées à la destruction, est également un régulateur important du trafic et du renouvellement des protéines, particulièrement des récepteurs des neurotransmetteurs, des canaux et des molécules de transport qui sont intégrés dans les membranes cellulaires. La perturbation de ce mécanisme pourrait également être un précurseur de la neurodégénérescence (Alexander Sorkin, University of Colorado, Aurora, Etats-Unis).

La réunion a été organisée par Peter St George Hyslop (University of Toronto, Toronto, Canada), William Mobley (Stanford University School of Medicine, Stanford, Etats-Unis) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris).

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l’égide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion de connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l’action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables en raison de l’extrême spécialisation de ces professions. L’ambition de la Fondation Ipsen n’est pas de proposer des connaissances définitives, mais d’initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen a créé un important réseau d’experts scientifiques internationaux qui contribuent depuis de nombreuses années au succès des Colloques « Médecine et Recherche » organisés autour de six grands thèmes : la maladie d’Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l’endocrinologie, l’arbre vasculaire et le cancer. En 2007, la Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions en partenariat, d’une part avec la revue Nature et le Salk Institute relatif à la complexité biologique, d’autre part avec la revue Nature sur le thème « Emergence and Convergence », enfin avec la revue Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, la Fondation Ipsen a organisé plus de 90 congrès internationaux, publié plus de 65 ouvrages par des éditeurs de renom et 196 numéros d’Alzheimer Actualités et décerné des dizaines de prix et de bourses.