Gilead annonce de nouvelles données sur Letairis(R) (Ambrisentan) pour le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (Groupe 1 OMS) qui présentent des symptômes fonctionnels de classe II ou III OMS

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui les résultats d’une analyse post-hoc des données collectées au cours des études ARIES-1, ARIES-2 et ARIES-E portant sur Letairis^® chez des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (Groupe 1 OMS) présentant essentiellement des symptômes fonctionnels de classe II ou III OMS. Cette analyse a comparé les résultats cliniques sur un an portant sur des patients HTAP (Groupe 1 OMS) qui avaient initialement reçu un placebo dans le cadre des études comparatives contre placebo de 12 semaines, ARIES-1 et ARIES-2, avant de recevoir ambrisentan dans une étude d’extension ouverte à long terme (ARIES-E), à des patients suivant un traitement continu avec ambrisentan pendant l’ensemble de l’étude ARIES. Les données de cette analyse ont été présentées par le D^r Vallerie McLaughlin, professeure agrégée de médecine, directrice du Programme d’hypertension pulmonaire de l’University of Michigan Health System, à l’occasion d’ATS 2008 • Toronto, le Congrès international de l’American Thoracic Society, qui a lieu du 16 au 21 mai. Letairis (comprimés ambrisentan de 5 mg et 10 mg) est indiqué comme traitement à prise unique quotidienne pour les patients HTAP (Groupe 1 OMS) présentant des symptômes fonctionnels de classe II ou III OMS en vue d’améliorer leur capacité d’exercice physique et retarder l’aggravation clinique.

ARIES-1 et ARIES-2 étaient des études comparatives contre placebo simultanées en double aveugle, évaluant ambrisentan chez des patients HTAP. Ces études avaient principalement inscrit des patients HTAP présentant des symptômes fonctionnels de classe II ou III OMS. La conception de ces études était identique à l’exception des sites d’investigation et des doses d’ambrisentan évaluées (ARIES-1 : 5 ou 10 mg; ARIES-2 : 2,5 ou 5 mg). Dans chaque étude, les patients furent randomisés pour recevoir un placebo ou ambrisentan par voie orale une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère d’évaluation primaire de chaque étude était le changement d’une distance de marche de six minutes (6MWD) à la semaine 12 par rapport au critère de référence. Après 12 semaines de traitement, les patients poursuivirent le traitement avec ambrisentan (groupe ABS/ABS, n=261) ou passèrent du traitement avec placebo à un traitement avec ambrisentan (groupe PLB/ABS, n=132) dans ARIES-E.

Dans cette analyse, les résultats cliniques sur un an (48 semaines) ont été examinés pour les patients des groupes ABS/ABS et PLB/ABS.

Le critère de référence pour tous les patients était défini comme étant le moment de randomisation dans ARIES-1 ou ARIES-2. Les mesures d’efficacité clinique évaluées dans cette analyse étaient la 6MWD et le temps jusqu’à l’aggravation clinique. L’aggravation clinique était définie comme étant le temps écoulé entre la randomisation et la première survenue d’un décès, d’une greffe du poumon, d’une hospitalisation pour HTAP, de septostomie artérielle, d’abandon de l’étude en réponse à l’ajout d’autres thérapies HTAP, ou d’abandon de l’étude en réponse à deux critères de décharge précoce ou plus. Une analyse Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer le temps jusqu’à l’aggravation clinique et inclut tous les patients à partir du moment de randomisation

Résultats de l’étude

Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les groupes ABS/ABS et PLB/ABS. Comme indiqué précédemment, le changement par rapport aux valeurs 6MWD initiales à la semaine 12 dans le groupe ambrisentan était de +42 mètres (IC à 95 %: 34 à 51) comparé à +3 mètres dans le groupe placebo (IC à 95 %: -10 à 16). À la semaine 12 du traitement, 96 % des patients du groupe ambrisentan (IC à 95 %: 93 % à 98 %) étaient sans événements, comparé à 86 % des patients du groupe placebo (IC à 95 %: 80 % à 92 %).

À la semaine 48, la 6MWD du groupe ABS/ABS était de +47 mètres (IC à 95 %: 35 à 59) comparée à 33 mètres dans le groupe PLB/ABS (IC à 95 %: 16 à 50). Suite à l’ajout d’ambrisentan au groupe placebo après la semaine 12, le taux d’aggravation clinique a baissé pour le groupe PLB/ABS. À un an de traitement, la probabilité d’absence d’aggravation clinique était de 84 % dans le groupe ABS/ABS (IC à 95 %: 80 % à 89 %) comparée à 76 % dans le groupe PLB/ABS (IC à 95 %: 68 à 83 %)

« Malgré la disponibilité de traitements multiples, l’hypertension artérielle pulmonaire manque souvent d’être diagnostiquée en temps opportun, essentiellement parce que les symptômes HTAP classiques tels que l’essoufflement et les douleurs de poitrine peuvent être attribués à des problèmes médicaux plus communs, » a déclaré D^r McLaughlin. « Cette analyse des données suggère que le retard d’initiation d’un traitement efficace tel qu’ambrisentan peut nuire à l’amélioration à long terme de la capacité d’exercice physique et augmenter le risque de progression de la maladie pour les patients HTAP, ce qui souligne l’importance d’un diagnostic et d’un traitement précoces. »

Pendant les 12 premières semaines de traitement, trois (2,3 %) patients sous placebo présentaient des élévations des aminotransférases hépatiques (ALT ou AST) supérieures à trois fois la limite supérieure normale (LSN) comparé à zéro patient dans le groupe ambrisentan. Après un an de traitement, quatre (3,0 %) patients PLB/ABS et quatre (1,5 %) patients ABS/ABS au total présentaient des anomalies des aminotransférases supérieures à trois fois la LSN. Un œdème périphérique et des céphalées ont été constatés chez plus de ou l’équivalent de 10 % des patients dans les groupes ambrisentan et placebo pendant les 12 premières semaines. À la semaine 48, les effets indésirables constatés chez plus de ou l’équivalent de 10 % des patients dans les groupes ABS/ABS et PLB/ABS étaient l’œdème périphérique et les céphalées, les étourdissements, la dyspnée exacerbée, l’infection du tractus respiratoire supérieur et l’arthralgie. En outre, plus de ou l’équivalent de 10 % des patients du groupe ABS/ABS présentaient une toux, une congestion nasale et des palpitations. La nausée était observée chez plus de ou l’équivalent de 10 % des patients dans le groupe PLB/ABS. Une insuffisance ventriculaire droite a été observée chez plus de ou l’équivalent de 10 % des patients à la semaine 12 dans le groupe placebo et à la semaine 48 dans le groupe PLB/ABS.

Les données de cette analyse comparant les groupes PLB/ABS et ABS/ABS pendant un traitement de suivi ouvert à 48 semaines n’ont pas été examinées par l’U.S. Food and Drug Administration.

Des informations posologiques complètes sur Letairis sont disponibles sur www.gilead.com et sur www.letairis.com/downloads/LETAIRIS_prescribing_information.pdf.

ATTENTION : RISQUE DE LÉSION HÉPATIQUE

Letairis peut causer une élévation des transaminases hépatiques (ALT et AST) d’au moins trois fois la limite supérieure à la normale (LSN). Le traitement avec Letairis a été associé à des élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN chez 0,8 % des patients lors des essais sur 12 semaines et 2,8 % des patients, notamment dans les essais ouverts à long terme jusqu’à un an. Un cas d’élévation des transaminases supérieure à trois fois la LSN était accompagné d’élévations de la bilirubine supérieure à deux fois la LSN. Comme ces changements constituent un indicateur de lésion hépatique potentiellement grave, les niveaux de transaminase sérique (et de bilirubine en cas d’élévation des niveaux de transaminase) doivent être mesurés avant le début du traitement et chaque mois par la suite.

Les élévations des transaminases doivent être surveillées attentivement. Letairis doit généralement être évité chez les patients dont les transaminases élevées sont supérieures à trois fois la LSN au niveau de référence, car le suivi des lésions hépatiques peut s’avérer plus difficile. Si les élévations de transaminases hépatiques s’accompagnent de symptômes cliniques de lésion hépatique (nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, léthargie inhabituelle ou fatigue) ou d’augmentations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN, le traitement doit être interrompu. La réintroduction de Letairis dans ces circonstances n’est pas documentée.

CONTRE-INDICATION : GROSSESSE

Letairis présente une forte probabilité de production d’anomalies congénitales graves s’il est utilisé par des femmes enceintes, cet effet ayant été constaté régulièrement lors de son administration aux animaux. La grossesse doit donc impérativement être exclue avant le début du traitement sous Letairis et empêchée par la suite par l’utilisation d’au moins deux méthodes de contraception fiables, à moins que la patiente soit incapable d’être enceinte. Des tests de grossesse doivent être faits chaque mois.

À propos du programme d’éducation et d’accès à Letairis (LEAP, Letairis Education and Access Programme)

En raison des risques de lésion hépatique et de malformation congénitale, Letairis n’est disponible que dans le cadre d’un programme spécial de distribution restreinte, dénommé Letairis Education and Access Programme (LEAP) en appelant le +1 866-664-LEAP (+1-866-664-5327). Seuls les prescripteurs et les pharmacies inscrits au programme LEAP peuvent prescrire et distribuer Letairis. En outre, Letairis ne peut être administré qu’aux patients inscrits au programme LEAP et qui répondent à toutes les conditions du programme.

Informations de sécurité importantes

Des baisses de la concentration en hémoglobine et en hématocrites ont suivi l’administration d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline et ont été observées dans des études cliniques avec Letairis. Ces baisses ont été observées au cours des premières semaines de traitement avec Letairis et se sont stabilisées par la suite.

L’œdème périphérique est un effet secondaire connu des antagonistes des récepteurs de l’endothéline et une conséquence clinique de l’HTAP et de l’aggravation de l’HTAP. Dans les études contre placebo, on a observé une incidence plus importante des œdèmes périphériques chez les patients traités avec des doses de 5 ou 10 mg de Letairis que chez les patients sous placebo. Le degré de gravité de la plupart des œdèmes était faible à modéré. Les œdèmes périphériques étaient similaires chez les patients plus jeunes (moins de 65 ans) recevant Letairis (14 % ; 29/205) ou un placebo (13 % ; 13/104) et plus fréquents chez les patients âgés (65 ans et plus) recevant Letairis (29 % ; 16/56) que chez les patients âgés sous placebo (4 % ; 1/28). Les résultats des analyses de ces sous-groupes doivent être interprétés avec prudence.

En outre, une rétention d’eau a été signalée postcommercialisation chez des patients souffrant d’hypertension pulmonaire, survenant dans les quelques semaines suivant le commencement du traitement avec Letairis. Ces patients ont nécessité une intervention avec un diurétique, une gestion du volume des liquides, ou, dans certains cas, une hospitalisation pour insuffisance cardiaque décompensée. Étant donné que l’expérience postcommercialisation était signalée volontairement sur la base d’une population de taille incertaine, il est impossible d’estimer de manière fiable la fréquence relative ou d’établir la relation causale à une exposition à Letairis.

Il convient de faire preuve de prudence lorsque Letairis est coadministré avec de la cyclosporine A, en raison du risque d’exposition accrue à Letairis.

Il convient de faire preuve de prudence lorsque Letairis est coadministré avec des inhibiteurs des CYP3A (ex. kétoconazole) ou des inhibiteurs des CYP2C19 (ex. oméprazole).

Les effets indésirables les plus courants qui ont été observés avec une fréquence plus importante chez les patients traités avec Letairis comparés à ceux traités par placebo comprennent (fréquence ajustée contre placebo) : œdème périphérique (6 %), congestion nasale (4 %), sinusite (3 %), rougeurs (3 %), palpitations (3 %), nasopharyngite (2 %), douleurs abdominales (2 %), constipation (2 %), dyspnée (1 %) et céphalées (1 %).

Aucune interaction pertinente sur le plan clinique de Letairis avec la warfarine ou le sildénafil n’a été observée.

Letairis n’est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à grave.

À propos de Letairis

Letairis (ambrisentan) est un antagoniste des récepteurs de l’endothéline qui est sélectif pour le récepteur de l’endothéline de type A (ETA). L’activation du récepteur de l’ETA par l’endothéline-1 (ET-1), une petite hormone peptidique, entraîne la vasoconstriction (le rétrécissement des vaisseaux sanguins) et la prolifération des cellules. L’impact clinique de la grande sélectivité de l’ETA n’est pas connu. Les concentrations d’endothéline sont plus fortes dans le tissu pulmonaire des patients HTAP, ce qui suggère que l’ET-1 peut jouer un rôle critique dans la pathogenèse ou la progression de l’HTAP.

GlaxoSmithKline (GSK) détient des droits de commercialisation d’ambrisentan pour l’hypertension HTAP dans les territoires situés en dehors des États-Unis. Le 25 avril 2008, GSK annoncé que la Commission européenne avait émis une autorisation de mise sur le marché d’ambrisentan, sous le nom de commerce Volibris^®, pour le traitement de l’HTAP chez les patients classés comme appartenant à la catégorie fonctionnelle classe II et III OMS, pour améliorer la capacité d’exercice physique. GSK a indiqué que ses premières mises sur le marché de Volibris en Europe étaient prévues pour l’été 2008.

À propos de l’hypertension artérielle pulmonaire (Groupe 1 OMS)

L’hypertension HTAP est une maladie débilitante caractérisée par la constriction des vaisseaux sanguins des poumons entraînant des pressions artérielles pulmonaires élevées. En raison de ces pressions élevées, le cœur a du mal à pomper le sang au travers des poumons pour les oxygéner. Les patients HTAP souffrent d’essoufflement, car le cœur a du mal à pomper face à ces pressions élevées, ce qui entraîne à terme le décès des patients pour cause d’insuffisance cardiaque. L’hypertension HTAP peut survenir sans cause sous-jacente connue ou de manière secondaire à des maladies telles que la maladie du tissu conjonctif, des malformations cardiaques congénitales, la cirrhose du foie et l’infection au VIH. L’hypertension HTAP touche environ 200 000 patients dans le monde.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, développe et commercialise des thérapies innovantes dans des domaines où les besoins médicaux ne sont pas encore satisfaits. La mission de la société est de faire progresser les soins dispensés aux patients souffrant de maladies mortelles dans le monde entier. Gilead, dont le siège se trouve à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Letairis est une marque déposée de Gilead Sciences, Inc.

Volibris est une marque déposée de Gilead Sciences, Inc.

Pour en savoir plus sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site de la société sur www.gilead.com ou appeler le service des Relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au +1-650-574-3000.

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