ADVEXIN® améliore la survie des patients atteints d’un cancer réfractaire récurrent de la tête et du cou

Introgen Therapeutics, Inc. (NASDAQ : INGN):

Points importants :

• Le premier essai de thérapie génique de Phase III sur le cancer aux États-Unis à répondre aux objectifs de l’étude
• Les critères d’évaluation d’efficacité primaires et secondaires ont été satisfaits, l’objectif de l’étude a été atteint
• Les biomarqueurs prédictifs p53 démontrent l’efficacité d’ADVEXIN et de la méthotrexate chez des patients différents et complémentaires
• L’utilité clinique d’ADVEXIN par rapport à la méthotrexate a été démontrée

Introgen Therapeutics, Inc. (NASDAQ : INGN) a annoncé aujourd’hui qu’ADVEXIN^® (thérapie de suppression de tumeur p53) augmente la survie de manière significative chez les patients atteints d’un cancer terminal de la tête et du cou et présentant des profils favorables p53 identifiés prospectivement (7,2 contre 2,7 mois; p<0,0001). Dans la population en intention de traiter (ITT), y compris les patients présentant des profils p53 favorables et p53 défavorables, ADVEXIN et la méthotrexate entraînaient une survie globale similaire tandis qu’ADVEXIN présentait un profil de sécurité supérieur. ADVEXIN est conçu pour restaurer la suppression tumorale p53, bloquée dans la majorité des tumeurs. Le médicament composé agit différemment à d’autres traitements contre le cancer en restaurant l’efficacité des protéines p53 pour déclencher des mécanismes de suppression tumorale naturels dans le cancer, sans endommager les cellules normales.

« L’augmentation de la survie et de la réponse tumorale chez les patients présentant un profil p53 favorable souligne l’utilité de développer un traitement « ciblé » pour les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou récurrent et réfractaire », a déclaré le docteur Jack A. Roth, inventeur d’ADVEXIN et professeur et Bud Johnson Clinical Distinguished Chair, département de chirurgie thoracique et cardiovasculaire, chef du service d’oncologie moléculaire thoracique et directeur du centre W.M. Keck Cancer Center for Innovative Cancer Therapies, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas. « ADVEXIN est un exemple exceptionnel de traitement « ciblé » visant une anomalie moléculaire spécifique dans les cellules cancéreuses. Ces résultats soulignent l’efficacité d’un traitement personnalisé en utilisant des profils de favorabilité p53 pour sélectionner un traitement. De simples tests peuvent guider les décisions de traitement d’un médecin en sélectionnant le traitement le mieux approprié tout en évitant potentiellement des médicaments inutiles et hautement toxiques. »

À l’heure actuelle, aucun agent de thérapie génique n’a été approuvé par la FDA. Nous sommes d’avis qu’ADVEXIN est la thérapie génique la plus avancée au niveau clinique à être en cours de développement clinique aux États-Unis. Les résultats de l’étude seront présentés oralement, au cours d’une prestation de dernière heure cette semaine à la réunion annuelle de l’American Society for Gene Therapy (ASGT) à Boston, dans le Massachusetts. Pour accéder à la présentation ASGT sur le site Web d’Introgen, veuillez consulter la page « Events » sur le site www.introgen.com, la présentation sera publiée le jeudi 29 mai.

« Le cancer de la tête et du cou au stade terminal est une maladie particulièrement agressive et mortelle, avec très peu de traitements efficaces », a déclaré le docteur John Nemunaitis, chercheur principal de l’étude et directeur médical du Mary Crowley Medical Research Center au Baylor-Charles A. Sammons Cancer Center de Dallas, au Texas. « Dans cet essai, ADVEXIN a plus que doublé la survie des patients présentant des profils p53 favorables par rapport aux patients présentant des profils p53 défavorables. ADVEXIN a également démontré une innocuité supérieure par rapport à la méthotrexate. S’il est approuvé, ce produit procurera un bienfait médical significatif aux patients gravement malades qui n’ont pas réagi à d’autres traitements. »

Les données présentées à l’ASGT (Présentation orale. Liaison sectorielle: Essais cliniques au stade avancé sponsorisés par le secteur; intitulée : « A Phase 3, Multi-center, Open-label, Randomized Study of Adenoviral p53 Gene Therapy (ADVEXIN®) Versus Methotrexate in Patients with Recurrent, Refractory Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN) » (Étude randomisée, ouverte, multicentrique de phase III sur la thérapie génique p53 adénovirale (ADVEXIN®) contre la méthotrexate chez les patients atteints d’un carcinome squameux réfractaire récurrent de la tête et du cou (SCCHN) ont recherché l’avantage clinique d’ADVEXIN par rapport à la méthotrexate pour répondre à un besoin médical non satisfait. Les résultats principaux présentés à la conférence ASGT et décrits dans ce communiqué de presse seront inclus dans des dossiers de présentation plus complets qui n’ont pas encore été présentés à la FDA ou à l’EMEA. Ces données et d’autres constitueront la base de présentations réglementaires aux États-Unis et en Europe. La société envisage de présenter des dossiers réglementaires complets à la FDA et à l’EMEA dès la fin juin 2008.

Conception de l’étude

Cette étude comparative randomisée, ouverte, multicentrique de phase III a inscrit 123 patients atteints d’un carcinome squameux récurrent de la tête et du cou dont les cancers étaient réfractaires à une chimiothérapie au platine ou à la taxane. Ces patients ont été randomisés pour recevoir ADVEXIN ou la méthotrexate en monothérapie. Le cancer de la tête et du cou (terminal) récurrent, réfractaire est agressif et son pronostic est sombre, ce qui rend contraire à l’éthique le traitement des patients avec un placebo comme comparateur supplémentaire.

Le critère d’évaluation d’efficacité primaire était la survie avec une innocuité supérieure et le critère d’évaluation d’efficacité secondaire était la réponse tumorale avec une innocuité supérieure Tous les critères d'évaluation et toutes les populations ont été désignés prospectivement avant de lever l’aveugle sur la base de données et ont été amendés officiellement avec la FDA en 2007 avant le lancement de l’analyse de phase III. Les résultats de l’étude ont comparé l’ensemble des patients pour toute la population ITT et pour les patients basés sur des profils de biomarqueurs p53 favorables ou défavorables. Les biomarqueurs pour p53 se sont avérés être d’excellents prédicteurs d’efficacité suite à un traitement avec ADVEXIN et définissent un groupe différent de patients susceptibles de bénéficier de la méthotrexate. Les profils de biomarqueurs p53 identifiés prospectivement dans l’étude de phase III ont confirmé les résultats obtenus à partir d’analyses génératrices d’hypothèses antérieures de données de profils de biomarqueurs provenant de données d’étude de phase II annoncés précédemment.

Des analyses de biomarqueurs ont été effectuées complètement à l’insu sur des échantillons de prétraitement par un laboratoire indépendant qui n’était pas au courant des résultats cliniques. Environ la moitié des patients de l’étude avaient fourni des échantillons de tissu de prétraitement pour les essais, qui ont généré des résultats statistiquement significatifs. En utilisant une analyse statistique, les caractéristiques cliniques des populations ITT et biomarqueurs ont démontré que les échantillons étaient représentatifs de l’ensemble de la population de traitement. Des tests de séquençage de gènes et d’immunohistochimie (IHC) simples et facilement accessibles ont été effectués pour déterminer les profils p53. Les profils p53 des patients sont déterminés en analysant les niveaux d’expression protéinique et l’état mutationnel p53. Ces simples tests sont offerts dans la plupart des cliniques et des hôpitaux pour détecter les anomalies p53 associées à la majorité de toutes les tumeurs solides.

ADVEXIN améliore de manière significative la survie et les réponses tumorales chez des patients présentant un profil p53 favorable

L’analyse de la survie de la population de biomarqueurs (n=67) démontre qu’ADVEXIN et la méthotrexate sont efficaces dans des groupes différents de patients, selon le profil p53 de leurs tumeurs, ce qui indique l’utilité clinique d’ADVEXIN par rapport à la méthotrexate. ADVEXIN a augmenté de manière significative la survie des patients présentant des profils de biomarqueurs p53 favorables par rapport aux patients présentant des profils p53 défavorables (7,2 mois contre 2,7 mois, p<0,0001). Par contraste, la survie des patients recevant la méthotrexate et présentant des profils p53 favorables pour un traitement Advexin n’a été que de 4,3 mois. La méthotrexate a amélioré la survie dans un groupe différent de patients avec des profils de biomarqueurs p53 complémentaires défavorables pour l’efficacité Advexin (survie moyenne de 5,9 contre 2,7 mois, p = 0,0112).

Les biomarqueurs p53 favorables ont été également associés à une augmentation statistiquement significative des réponses tumorales à ADVEXIN. La réponse tumorale a été définie prospectivement comme étant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable. Tout comme pour la survie, ADVEXIN et la méthotrexate déclenchent des réponses tumorales dans des populations différentes de patients définies par des biomarqueurs p53. Chez les patients traités avec ADVEXIN dans les essais pivots de phase II et III (T201, T301), la réponse tumorale a été de 78,4 % chez les patients présentant des profils favorables p53 par rapport à 26,8 % des patients présentant des profils p53 défavorables (p = 0,014). Par contraste, les associations inverses ont été observées chez les patients traités à la méthotrexate et une proportion plus élevée de répondeurs a été observée chez les patients présentant des profils p53 défavorables (83,3 %) comparé aux patients présentant des profils p53 favorables (52,4 %).

ADVEXIN s’avère efficace dans la population ITT

Comme on s’y attendait sur la base des données de profils de biomarqueurs p53 indiquant l’efficacité chez des patients différents, il n’y a eu aucune différence statistique entre ADVEXIN et la méthotrexate dans la population ITT qui incluait des patients présentant un profil p53 favorable ainsi que des patients présentant un profil p53 défavorable dans les deux bras de l’étude (survie moyenne de 6,1 contre 4,4 mois, p = 0,236).

Les résultats de réponse tumorale basés sur les analyses de biomarqueurs p53 et ITT ont satisfait au critère d'évaluation d'efficacité secondaire de l’étude, ce qui confirme le bienfait médical d’ADVEXIN par rapport à la méthotrexate. Pour la population ITT recevant ADVEXIN, une augmentation statistiquement significative de la survie a été observée chez les patients présentant des réponses tumorales par rapport aux non répondeurs (survie moyenne de 7,6 mois pour les répondeurs contre 2,9 mois pour les non répondeurs, p = 0,0002). Conformément aux résultats de survie des biomarqueurs, les réponses au traitement avec ADVEXIN et avec la méthotrexate se sont produites dans des groupes de patients différents et complémentaires. L’association entre la réponse en terme de contrôle de la croissance tumorale et une survie prolongée n’a pas été statistiquement significative dans la population ITT méthotrexate (7,5 contre 3,8 mois, p=0,156).

ADVEXIN a un profil d’effets secondaires exceptionnel

Dans cette étude de phase III, ADVEXIN présente un profil de sécurité supérieur à celui de la méthotrexate. Les effets indésirables de la méthotrexate peuvent être délétères et plus dangereux que les effets indésirables autolimitatifs d’ADVEXIN (fièvre, frissons et gêne ou douleur au niveau du point d’injection). Les effets indésirables communs de l’étude chez les patients recevant la méthotrexate contre les patients recevant ADVEXIN ont été respectivement :

• Une lymphopénie (niveaux anormalement bas de lymphocytes): 25,6 % contre 4,9 %
• Une stomatite (inflammation des muqueuses de la bouche): 12,7 % contre 0 %
• Une leucopénie (diminution des globules blancs): 12,1 % contre 0 %
• Une neutropénie (niveaux anormalement bas de neutrophiles): 12,1 % contre 3,1 %
• Une pneumonie: 10,9 % contre 1,6 %

La mort d’un patient associée à la méthotrexate a été signalée, par contre aucun décès associé à ADVEXIN n’a été signalé.

Les données d’innocuité globales d’ADVEXIN émanant de plus de 600 patients traités démontrent qu’ADVEXIN est bien toléré et les manifestations indésirables observées le plus souvent sont localisées ou autolimitatives (fièvre, frissons et gêne au niveau du point d’injection). Ces effets indésirables ont été généralement traités avec efficacité par des médicaments en vente libre (c.à.d. des acétaminophènes).

Á propos des biomarqueurs

Les biomarqueurs sont des tests ou des mesures qui prédisent la réponse au traitement ou une survie prolongée suite au traitement. Les biomarqueurs moléculaires d’Introgen comprennent l’identification de la fonction p53 aberrante à l’aide d’essais types réalisés par des laboratoires de pathologie indépendants à l'échelle mondiale, qui évaluent la séquence de gènes p53 et les niveaux anormalement élevés de protéine p53 dans les tissus tumoraux. Introgen pense que l’application des biomarqueurs p53 peut prévoir les patients qui sont le plus susceptibles de bénéficier d’un traitement avec ADVEXIN. De même, les biomarqueurs peuvent aussi être utilisés pour prévoir les patients susceptibles de bénéficier d'autres thérapies et d’identifier les patients qui pourraient être protégés des effets indésirables de traitements toxiques dont ces patients risquent peu de bénéficier

Á propos d’ADVEXIN

La thérapie ADVEXIN p53 est une thérapie moléculaire ciblée bénéficiant d'une application étendue à un large gamme de types de tumeurs et de cadres cliniques puisqu'elle cible l'un des défauts moléculaires les plus fondamentaux et les plus fréquents, la fonction du suppresseur de tumeur p53 anormale, à l'origine de l'apparition du cancer, de sa progression et de sa résistance au traitement. ADVEXIN a démontré une survie et un contrôle de la croissance tumorale accrus dans les cancers récidivants de la tête et du cou. ADVEXIN a démontré son activité clinique pour divers types de tumeurs solides dans des essais cliniques de phase I, II et III multiples réalisés à l'échelle mondiale. ADVEXIN est une marque déposée décrivant le traitement p53, développée par Introgen en vertu de licences mondiales exclusives du The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center.

Introgen Therapeutics, Inc. détient un accord de licence avec le M. D. Anderson Cancer Center pour commercialiser des produits basés sur des technologies sous licence, et a l’option d’octroyer sous licence des technologies futures en vertu d’accords de recherche sponsorisés. Le University of Texas System détient une participation dans Introgen. M. D. Anderson gère ces accords conformément à ses politiques de conflit d’intérêts.

Le docteur Roth, un co-fondateur d’Introgen, demeure un actionnaire et un consultant rémunéré de la société.

Á propos d’Introgen

Introgen Therapeutics, Inc. est une société biopharmaceutique axée sur la découverte, la mise au point et la commercialisation de thérapies moléculaires ciblées pour le traitement du cancer et d'autres maladies. Introgen développe des thérapies moléculaires, des immunothérapies, des vaccins et des thérapies utilisant les nanoparticules pour la suppression des tumeurs afin de traiter une large gamme de cancers à l'aide de suppresseurs de tumeurs, de cytokines et de gènes. Introgen, qui gère des départements intégrés de recherche, de développement, de fabrication, d’essais cliniques et de suivi de la réglementation, exploite plusieurs structures de fabrication, notamment une structure de fabrication cGMP à l’échelle commerciale.

Énoncés prospectifs

Les énoncés de ce communiqué qui ne sont pas strictement historiques peuvent constituer des « énoncés prospectif », notamment ceux qui concernent le succès futur du programme de développement clinique d'ADVEXIN pour le traitement du cancer et l’utilisation de données de biomarqueurs à l’appui de l’approbation réglementaire d’ADVEXIN et pour améliorer les soins aux patients. Les résultats réels pourront varier par rapport à ceux décrits dans ce communiqué en raison des risques et incertitudes liés aux activités et à l'environnement commercial d'Introgen, notamment les stades de développement des produits d'Introgen et son expérience limitée en matière de mise au point de médicaments reposant sur la génétique en général, la dépendance d'Introgen à l'égard de technologies exclusives et l'environnement concurrentiel actuel, les antécédents de perte d'exploitation et de déficits cumulés, sa dépendance à l'égard des partenariats de collaboration, les incertitudes liées aux essais cliniques, l'innocuité et l'efficacité des produits candidats d'Introgen, la capacité à obtention les autorisations réglementaires requises, la protection et l'acceptation par le marché des brevets d'Introgen, ainsi que d'autres risques détaillés, le cas échéant, dans les documents déposés par Introgen auprès de la Securities and Exchange Commission, notamment ses rapports sur Formulaires 10-K et 10-Q. Introgen rejette toute obligation de publier toute révision apportée aux énoncés prospectifs et reflétant des événements ou des circonstances survenant après la date de ce communiqué.

Les données, opinions et conclusions présentées dans ce communiqué et dans la présentation ASGT mentionnée ci-dessus sont préliminaires. Ces informations et d’autres informations pertinentes n’ont pas encore été présentées dans leur totalité à la U.S. Food and Drug Administration (FDA), l’EMEA (Agence européenne du médicament) ni à d’autres autorités réglementaires; nous envisageons toutefois de soumettre toutes ces informations substantiellement à la FDA, à l’EMEA et aux autorités étrangères correspondantes dans l’avenir.

Seules la FDA, l’EMEA et les agences réglementaires correspondantes sont autorisées à approuver des produits pharmaceutiques. Nous ne pouvons pas prédire comment ces autorités vont interpréter les informations contenues dans ce communiqué et la présentation ASGT référencée, ou répondre à nos présentations réglementaires.

Notice du rédacteur : pour en savoir davantage sur Introgen Therapeutics, ou obtenir un menu des communiqués archivés, veuillez consulter le site Web d’Introgen à l'adresse : www.introgen.com.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.