Vertex annonce des résultats positifs à 28 jours pour la molécule VX-770, un agent oral d'investigation ciblant une protéine défectueuse responsable de la fibrose kystique

Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) a annoncé aujourd'hui les résultats positifs d'une analyse provisoire des données de la deuxième partie de l'essai clinique de phase 2a de l'agent oral d'investigation VX-770 chez les patients atteints de fibrose kystique (mucoviscidose) présentant une mutation G551D dans la CFTR. Le VX-770, un activateur oral de la CFTR d'investigation, a été bien toléré à des dosages oraux de 150 mg ou 250 mg, administrés deux fois par jour pendant 28 jours. Dans cette analyse, aucun patient n'a interrompu le traitement et aucun effet adverse grave n'a été signalé. Administré à 150 mg et 250 mg, le VX-770 a permis d'entregistrer des améliorations marquées de la fonction pulmonaire, évaluée à l'aide du FEV₁, et de la fonction de la protéine Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), mesurée par les changements relevés dans les niveaux de chlorure d'hydrogène, par rapport à la ligne de base, et dans la mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal (NPD). Chez les patients recevant un placebo, une augmentation plus faible du FEV₁ a été observée à 28 jours, sans signification statistique, et aucun changement notable des niveaux de chlorure d'hydrogène ou de NPD n'a été remarqué par rapport à la ligne de base. À partir de ces résultats, Vertex entend collaborer avec les autorités chargées de la réglementation pour finaliser la mise au point d'un programme d'enregistrement du VX-770 qui devrait commencer en 2009. Le VX-770 a été développé conjointement avec Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc., l'organisme sans but lucratif associé à la Cystic Fibrosis Foundation.

« Le VX-770 cible le défaut sous-jacent de la protéine CFTR à l'origine de la fibrose kystique et représente une nouvelle démarche potentielle de traitement de cette maladie, » a déclaré Frank Accurso, M.D., directeur du Cystic Fibrosis Center et professeur de pédiatrie à l'École de médecine de l'Université du Colorado à Denver. « Chez les patients atteints de fibrose kystique, le dysfonctionnement ou l'absence de la CFTR aboutit probablement à un équilibre anormal des fluides et des sels dans les voies respiratoires. Ces données cliniques portant sur un sous-ensemble de patients souffrant d'un dysfonctionnement de la CFTR s'inscrivent dans le cadre des résultats obtenus au cours de la première partie de cet essai, pendant laquelle le VX-770 a été administré sur 14 jours, et corroborent par ailleurs le potentiel clinique des modulateurs de la CFTR, tels que le VX-770. »

Robert J. Beall, Ph.D., président-directeur général de la Cystic Fibrosis Foundation, a déclaré, « Les données de la deuxième phase de l'essai du VX-770 démontrent qu'une petite molécule peut résoudre le défaut fondamental à l'origine de la fibrose kystique et suggèrent que la modulation de la CFTR peut jouer un rôle important dans le traitement de cette maladie. La communauté de la fibrose kystique attend avec impatience l'examen de ces données, lors de la Conférence nord-américaine sur la mucoviscidose où, cette semaine, ces données seront présentées en détail pour la première fois aux plus grands spécialistes de la fibrose kystique au monde. »

Résumé de l'analyse des données

Les résultats provisoires portent sur 19 patients atteints de la mutation G551D dans la CFTR, traités au VX-770 ou par placebo, en complément des thérapies ordinaires, sur une période de 28 jours, dans le cadre d'une étude randomisée à l'aveugle. Quatre sujets ont reçu un placebo, 8 sujets ont reçu 150 mg de VX-770 deux fois par jour, et 7 sujets ont reçu 250 mg de VX-770 deux fois par jour. Conjointement avec les résultats de la première partie de l'étude, obtenus plus tôt cette année et portant sur une cohorte séparée de 20 patients traités au VX-770 ou par placebo pendant 14 jours, ces résultas corroborent par ailleurs l'hypothèse qu'une amélioration du transport des ions chlorure chez les patients atteints de fibrose kystique peut contribuer à améliorer leur fonction pulmonaire.

Innocuité : Au cours de la deuxième partie de l'essai de phase 2a sur 28 jours, le VX-770, administré deux fois par jour, à 150 mg et 250 mg, semble avoir été bien toléré. Les événements défavorables relevés étaient identiques pour le traitement au VX-770 et pour celui par placebo. Aucun événement défavorable grave n'a été signalé et aucun patient n'a interrompu le traitement. Tous les effets adverses étaient faibles à modérés. L'innocuité était la finalité principale de l'étude et une analyse détaillée est en cours.

Évaluation de l'efficacité : Dans les deux parties de cette étude de phase 2a, la fonction pulmonaire et la fonction de la protéine CFTR ont été mesurées.

• La fonction pulmonaire a été évaluée en deuxième ressort à l'aide du FEV₁, un test standard permettant de mesurer la quantité d'air expiré en une seconde. Le FEV₁ est le test de fonction pulmonaire le plus utilisé pour la surveillance de la progression de la fibrose kystique, qui est caractérisée par une baisse des valeurs de FEV₁ par rapport à celles observées chez les sujets sains.
• L'activité de la CFTR a été mesurée, en deuxième ressort, par le chlorure d'hydrogène et la différence de potentiel transépithélial nasal (NPD). L'augmentation des niveaux de chlorure d'hydrogène constitue une marque de diagnostic de tous les patients atteints de fibrose kystique, conséquence directe d'une activité défectueuse de la CFTR dans les cellules épithéliales du canal sudoripare. La quantité de chlorure dans la sueur est mesurée à l'aide d'un test ordinaire. Le niveau de chlorure d'hydrogène dans la sueur des patients atteints de fibrose kystique est généralement supérieur à 60 mmol/L, pour des valeurs normales inférieures à 40 mmol/L. La NPD permet d'évaluer plusieurs aspects de l'activité du canal ionique à l'aide de la mesure des changements de tension dans l'épithélium nasal. Elle est utilisée comme mesure directe de l'activité CFTR et du mouvement des ions chlorure dans les cellules épithéliales des voies respiratoires supérieures. Les évaluations ordinaires des patients atteints de fibrose kystique à l'aide de la NPD indiquent une très faible sécrétion des ions chlorure dans le passage nasal. Des valeurs associées au transport d'ions chlorure à médiation CFTR de NPD plus négatives indiquent une augmentation de l'activité de la CFTR.

Résultats provisoires par groupe de dose

Groupe de dose 150 mg : Dans la deuxième partie de l'essai de phase 2a, 8 sujets ont reçu 150 mg de VX-770, deux fois par jour. Les résultats pour ce groupe de dose sont les suivants :

• L'augmentation moyenne à partir de la ligne de base du FEV₁ à 28 jours était de 11,6 % (p < 0,01). Le schéma de réponse au FEV₁ était concordant et caractérisé par une augmentation rapide et soutenue du FEV₁ pendant les 28 jours.
• La diminution moyenne du chlorure d'hydrogène, par rapport à la ligne de base, à 28 jours, était de -52,8 mmol/L (p < 0,01). La ligne de base moyenne pour les patients de ce groupe de dose était de 102 mmol/L.
• Le changement moyen du transport des ions chlorure dépendant de la CFTR , par rapport à la ligne de base, mesuré par la NPD, était de -4,3 mV (p < 0,05) après 28 jours.

Les résultats de la deuxième partie de l'essai, pour le groupe de dose 150 mg, étaient en accord avec ceux de l'analyse provisoire de la première partie de l'essai pour la même dose.

Groupe de dose 250 mg : Dans la deuxième partie de l'essai de phase 2a, 7 sujets ont reçu 250 mg de VX-770, deux fois par jour. Les résultats pour ce groupe de dose sont les suivants :

• L'augmentation moyenne à partir de la ligne de base à 28 jours du FEV₁ était de 7,4 % (p < 0,05). Le schéma de réponse du FEV₁ était concordant et caractérisé par une augmentation rapide et soutenue du FEV₁ pendant les 28 jours.
• La diminution moyenne du chlorure d'hydrogène, par rapport à la ligne de base, à 28 jours était de -32,4 mmol/L (p < 0,05). La ligne de base moyenne pour les patients de ce groupe de dose était de 94,9 mmol/L.
• Le changement moyen du transport d'ions chlorure dépendant de la CFTR, par rapport à la ligne de base, mesuré par la NPD, était de -10,1 mV (p < 0,05) après 28 jours.

Groupe placebo : Dans la deuxième partie de l'essai de phase 2a, 4 sujets ont reçu un placebo deux fois par jour. Les résultats pour ce groupe de dose sont les suivants :

• L'augmentation moyenne du FEV₁, par rapport à la ligne de base, à 28 jours était de 7,0 % (p = 0,13, sans signification statistique).
• Le changement moyen du chlorure d'hydrogène, par rapport à la ligne de base, à 28 jours, chez les patients recevant un placebo était de +4,8 mmol/L, ce qui n'avait aucune signification statistique.
• Le changement moyen du transport d'ions chlorure dépendant de la CFTR, par rapport à la ligne de base, mesuré par la NPD, était de +0,3 mV après 28 jours, ce qui n'avait aucune signification statistique.

À propose de la fibrose kystique et du VX-770

La fibrose kystique est une maladie génétique menaçant le pronostic vital, qui affecte environ 30 000 personnes aux États-Unis et près de 70 000 personnes dans le monde. La fibrose kystique est provoquée par une mutation génétique aboutissant à un dysfonctionnement ou à une diminution des niveaux de protéine CFTR à la surface des cellules, d'où un déséquilibre en sel et en eau. Ce déséquilibre des fluides dans les poumons entraîne l'accumulation d'une grande quantité de mucus, de nombreuses infections et inflammations, caractéristiques de la fibrose kystique. Il est principalement responsable de la morbidité et de la mortalité consécutives à la fibrose kystique. Les thérapies actuelles de traitement de la fibrose kystique gèrent les symptômes de la maladie. Alors qu'une gestion agressive de la fibrose kystique a permis d'améliorer les résultats à long terme chez ces patients, la durée moyenne de survie prévue est actuellement de 37 ans.

Le VX-770, un activateur oral d'investigation, contribue à augmenter le transport des ions chlorure par la protéine CFTR défectueuse. En tant que modulateur oral de la CFTR, le VX-770 aurait le potentiel de restaurer systématiquement la fonction CFTR. Le développement clinique du VX-770 met actuellement l'accent sur un sous-ensemble de patients atteints de fibrose kystique chez lesquels a été observée une mutation CFTR spécifique, connue sous le nom de G551D. Ce groupe constitue environ 4 % du total des patients atteints de fibrose kystique aux États-Unis. Vertex envisage également d'évaluer le VX-770 chez les patients présentant d'autres mutations résultant en un dysfonctionnement de la CFTR à la surface de la cellule. Le VX-770 a progressé au stade de développement préclinique, sur la base de recherches conjointes avec la Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT) incluant les capacités et la recherche propriétaire du canal ionique du site de recherche de Vertex à San Diego.

Historique de la collaboration avec CFFT

Vertex a inauguré son programme de recherche sur la fibrose kystique en 1998, dans le cadre d'une collaboration avec CFFT. En mars 2006, Vertex et CFFT ont signé un accord visant à accélérer le développement de VX-770. En outre, en janvier 2006, Vertex et CFFT ont élargi leur recherche collaborative qui a abouti à la découverte de composés qui pourraient corriger le traitement de la protéine CFTR défectueuse, de manière à la guider jusqu'au site voulu sur la surface des cellules. Deux études cliniques de phase 1 sur le premier composé correcteur, le VX-809, ont été menées chez des sujets volontaires sains. Vertex détient les droits internationaux de développement et de commercialisation de ces composés.

À propos de la Cystic Fibrosis Foundation

La Cystic Fibrosis Foundation, le plus important organisme voué à la guérison et au contrôle de la fibrose kystique, a investi près de 320 millions de dollars dans la recherche de médicaments auprès de sociétés biotechnologiques depuis 1998, pour développer des thérapies de lutte contre la fibrose kystique. Elle a ainsi mis au point un pipeline de produits associés à plus de 30 thérapies prometteuses. Pratiquement tous les traitements de la fibrose kystique approuvés disponibles aujourd'hui ont été rendus possibles grâce à la collaboration de la Cystic Fibrosis Foundation. Pour de plus amples renseignements, rendez-vous sur le site www.cff.org.

À propos de Vertex

Vertex Pharmaceuticals Incorporated est une société biotechnologique d'envergure mondiale spécialisée dans la découverte et la mise au point de médicaments micro moléculaires révolutionnaires destinés au traitement des maladies graves. La stratégie de Vertex consiste à commercialiser ses produits, à titre indépendant et en partenariat avec de grandes entreprises pharmaceutiques. Le pipeline de produits de Vertex est principalement axé sur le traitement du cancer et des maladies virales, inflammatoires et auto-immunes, la douleur et la fibrose kystique. Conjointement avec GlaxoSmithKline, Vertex a découvert Lexiva, l'inhibiteur de la protéase du VIH.

Lexiva est une marque déposée du groupe GlaxoSmithKline.

Déclaration de Safe Harbor de Vertex

Le présent communiqué de presse peut contenir des déclarations prospectives, notamment des déclarations selon lesquelles (i) Vertex envisage de collaborer avec les autorités chargées de la réglementation pour finaliser la mise au point d'un programme d'enregistrement de VX-770 qui devrait commencer en 2009 ; (ii) VX-770 est une démarche nouvelle potentielle de traitement de la fibrose kystique ; (iii) VX-770 démontre qu'une petite molécule peut résoudre le défaut à la base de la fibrose kystique et que la modulation de la CFTR peut jouer un rôle important dans le traitement de cette maladie ; (iv) les résultats de l'étude faisant l'objet de ce communiqué de presse corroborent l'hypothèse qu'une amélioration du transport des ions chlorure chez les patients atteints de fibrose kystique peut contribuer à améliorer leur fonction pulmonaire ; (v) le VX-770 semble bien toléré pendant les 28 jours de traitement ; (vi) le VX-770 peut restaurer systématiquement la fonction de la CFTR ; et (vii) Vertex projette d'évaluer le VX-770 chez les patients présentant des mutations autres que G551D, résultant en un dysfonctionnement de la CFTR à la surface des cellules. Alors que la direction s'efforce de réaliser des déclarations prospectives les plus exactes possibles, celles-ci sont sujettes à des risques et à des incertitudes pouvant entraîner un écart avec les résultats réels de Vertex. Ces risques et incertitudes comprennent, notamment, le risque selon lequel les efforts visant à développer le VX-770 ne pourront peut-être pas être poursuivis pour des raisons financières, techniques, scientifiques, commerciales ou autres ; le risque que les essais cliniques ne soient pas poursuivis comme prévu à cause de questions d'approvisionnement ou de recrutement de patients ; le risque que des études cliniques supplémentaires portant sur le VX-770 ne reflètent pas les résultats obtenus par l'étude jusqu'à aujourd'hui ou ne confirment pas les hypothèses actuelles selon lesquelles la modulation de la CFTR par le VX-770 pourrait constituer une thérapie utile de la fibrose kystique ; le risque qu'un profil d'effets adverses pour le VX-770 soit révélé lors d'études cliniques ultérieures et pourrait compromettre le développement du VX-770 ou affecter négativement sa valeur thérapeutique ; le risque que les études du VX-770 sur les patients atteints de mutations autres que G551D ne donnent pas de résultats positifs ; le risque que les autorités chargées de la réglementation requièrent des données supplémentaires avant de s'engager dans un programme d'enregistrement du VX-770 ; et d'autres risques spécifiés dans la section intitulée « Facteurs de risques » du formulaire 10-K, déposé par Vertex auprès de la Securities and Exchange Commission.

Les communiqués de presse de Vertex sont disponibles sur le site www.vrtx.com.

(VRTX - GEN)

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.