Des présentations scientifiques de données sur l'exenatide font état d'améliorations significatives du contrôle du glucose associées à une perte de poids ainsi qu'une restitution de la réponse insulinique chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

MUNICH, Allemagne, September 8 /PRNewswire/ -- Eli Lilly & Company (NYSE: LLY) et les laboratoires Amylin Pharmaceuticals, Inc., (Nasdaq : AMLN) ont présenté aujourd'hui les résultats d'études cliniques pivots de phase III portant sur l'exenatide, ainsi qu'un rapport de données issues d'un essai croisé séparé lors du 40ème congrès annuel de l'EASD (European Association for the Study of Diabetes) qui s'est tenu à Munich (Allemagne). L'exenatide est le premier traitement potentiel parmi une nouvelle génération de médicaments (connue sous le nom mimétique de l'incrétine) en cours d'étude pour le traitement de patients diabétiques de type 2 non traités à l'insuline et qui ne parviennent pas à stabiliser leur glycémie en dépit d'une thérapie orale classique. L'exenatide n'est pas autorisé en Allemagne ni en Europe.

Les résultats issus de trois études pivots montrent que l'exenatide permet de faire baisser le taux de glucose dans le sang de manière significative, lors de mesures A1c chez des patients n'étant pas parvenus à contrôler leur taux de glycémie moyen (sucre dans le sang) avec les traitements classiques. En outre, l'administration d'exenatide a également induit une perte de poids.

Dans le cadre de ces trois essais pivots, les résultats d'une étude ouverte plus approfondie menée sur 52 semaines ont également été présentés. Ils tentent de démontrer que l'exenatide a une incidence constante sur le taux de l'A1c et sur la perte de poids. La diminution des taux de l'A1c se situe entre 1 et 1,4 %, et la perte de poids entre 2,9 et 4,5 kilogrammes par rapport aux données de départ. Les réductions de A1c semblent supérieures chez les patients dont le taux de départ était très élevé. Au cours de ces 52 semaines d'étude, les patients se sont vus attribuer une dose fixe d'exenatide (10 microgrammes) deux fois par jour sans ajustement de traitement complémentaire.

En plus des études pivots, les résultats issus d'un essai croisé séparé ont montré que l'exenatide restituait la capacité des cellules bêta à produire de l'insuline immédiatement après un afflux de glucose dans le sang, une réaction connue sous le nom de réponse insulinique de première phase. Une réponse insulinique de première phase est le mécanisme de sécrétion d'insuline normal que l'on retrouve chez les personnes en bonne santé et qui se perd dans les premiers temps du développement du diabète de type 2.

<< Ces résultats prouvent le potentiel de l'exenatide pour aider les patients à réduire et à stabiliser leur A1c à un niveau normal. En outre, les patients ont également constaté une perte de poids et ont montré une amélioration claire de la fonction des cellules bêta. >> a déclaré Dr. Anthony Barnett, professeur en médecine et médecin consultant de l'Université de Birmingham, (Royaume Uni). << Cette combinaison pourrait s'avérer primordiale et constituer une contribution unique dans le traitement du diabète de type 2. >>

Plan et protocole d'étude de phase III

Environ 1 400 patients dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec les thérapies orales classiques ont participé à des études pivots de phase III portant sur l'exenatide d'une durée de 30 semaines en triple aveugle contrôlée par placebo. Ces essais ont permis de tester l'exenatide dans 3 groupes : les patients prenant de l'exenatide en plus d'une dose de metformine, les patients prenant de l'exenatide en plus d'un sulfamide hypoglycémiant, et enfin ceux prenant de l'exenatide avec de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant. Dans ces études, les patients ont poursuivi la thérapie orale qu'ils suivaient jusqu'alors. Ils furent randomisés dans l'un des trois groupes et bénéficièrent soit d'un traitement de 10 microgrammes d'exenatide, soit de 5 microgrammes d'exenatide, soit d'un placebo administré par injection sous cutanée au petit déjeuner et au repas du soir. Au bout de 30 semaines, les sujets des trois groupes ont pu poursuivre une étude ouverte approfondie dans laquelle ils recevaient 10 microgrammes d'exenatide deux fois par jour.

Résultat de l'étude clé de phase III (études 112, 113 et 115)

AMIGO 1 - L'exenatide combiné avec metformine (étude 112)

La première étude de 30 semaines a examiné les effets de l'exenatide ou du placebo sur 336 patients (durée moyenne de la maladie : 6 ans) dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec un traitement uniquement à base de metformine. Parmi ces patients, les 46 % du groupe ayant bénéficié d'un dosage à 10 microgrammes ont obtenu un taux de l'A1c inférieur ou égal à 7 %. A1c est une mesure qui reflète le taux de glycémie moyen d'une personne sur les trois ou quatre mois précédents. Au commencement de l'étude, le taux moyen de l'A1c de tous les sujets était de 8,2 %. A la fin d'étude, la moyenne de l'A1c dans le groupe des 10 microgrammes avait baissé de 0,9 % (comparé au groupe placebo). Ces diminutions du taux de l'A1c furent accompagnées d'une perte de poids de 2,5 kg (comparé au groupe placebo).

L'exenatide fut généralement bien tolérée et l'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement au début du traitement. Au cours de cette étude, 45 % des patients prenant 10 microgrammes ont signalé des nausées contre 23 % dans le groupe placebo. Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 3 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 0 % dans le groupe placebo. Les taux d'hypoglycémie concordaient avec l'effet de l'exenatide dépendant du glucose, sans différence avec les groupes placebo et médicaments (5 % dans chaque groupe).

AMIGO 2 - L'exenatide avec un sulfamide hypoglycémiant (étude 113)

La seconde étude de 30 semaines portait sur un groupe de 377 sujets diabétiques dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec des doses maximales de sulfamide hypoglycémiant, un médicament oral classique. Au début de l'étude, le taux moyen de l'A1c de tous les patients était de 8,6 %. Les sujets du groupe à 10 microgrammes d'exenatide ayant suivi l'étude jusqu'au bout présentaient une baisse moyenne du taux de l'A1c d'1 % (comparé au groupe placebo). Cette réduction s'accompagnait d'une perte de poids moyenne d'environ 1 kg (comparé au placebo).

L'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement en début d'étude. Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 4 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 0 % dans le groupe placebo. Comme prévu, certains patients prenant de l'exenatide en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont été atteints d'hypoglycémie légère à modérée. L'incidence d'hypoglycémie légère à modérée fut de 36 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 3 % dans le groupe placebo.

AMIGO 3 - L'exenatide en association avec metformine et un sulfamide hypoglycémiant (étude 115)

Dans une troisième étude de 30 semaines, on a examiné les effets de l'exenatide sur 733 patients (durée moyenne de la maladie : 9 ans) dans l'incapacité de stabiliser leur taux de glycémie avec un traitement associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant. Au début de l'étude, le taux moyen de l'A1c de tous les sujets était de 8,5 %. Parmi les patients ayant terminé l'étude, 34 % prenant 10 microgrammes d'exenatide ont obtenu un taux de l'A1c inférieur ou égal à 7 %. La diminution moyenne dans le groupe des 10 microgrammes fut d'1 % (comparé au placebo). La perte de poids moyenne pour ce même groupe fut de 0,7 kg (comparé au placebo).

L'effet indésirable le plus courant fut une nausée légère à modérée qui se produisit généralement en début d'étude. Dans cette étude, 49 % des patients du groupe des 10 microgrammes ont reporté des nausées contre 21 % dans le groupe placebo. Le taux d'abandon dû à ces nausées fut de 4 % dans le groupe des 10 microgrammes et inférieur à 1 % dans le groupe placebo. Comme prévu, certains patients prenant de l'exenatide en association avec la metformine et des doses maximales de sulfamide hypoglycémiant ont été atteints d'hypoglycémie légère à modérée, alors que chez les patients prenant de la metformine et des doses minimales de sulfamide hypoglycémiant, les cas d'hypoglycémie légère à modérée furent plus rares. L'incidence globale d'hypoglycémie légère à modérée fut de 28 % dans le groupe des 10 microgrammes et de 13 % dans le groupe placebo. Un cas d'hypoglycémie sévère fut rapporté dans le groupe des 5 microgrammes de l'étude. Aucun participant n'a abandonné l'étude pour cause d'hypoglycémie.

Dans ces trois études, le taux d'abandon lié aux nausées fut inférieur à 4 %.

Les données sur un an montrent un effet soutenu

Afin d'évaluer la durabilité de l'effet de l'exenatide au dosage maximal testé, on a examiné le groupe de patients des études AMIGO qui se sont soumis aux études ouvertes et à qui on avait administré 10 microgrammes d'exenatide pendant 52 semaines. Les résultats ont montré qu'au cours des trois études croisées, l'exenatide a généré une réduction constante de l'A1c ainsi qu'une perte de poids. Les réductions de l'A1c comparativement aux valeurs de départ, furent de 1 à 1,4 %, et les pertes de poids atteignirent 2,9 à 4,5 kg. Les diminutions du taux de l'A1c semblent plus importantes chez les patients présentant des valeurs de départ plus élevées.

Plus particulièrement,

- Parmi les 51 patients qui ont terminé les 52 semaines avec 10 microgrammes d'exenatide associés à de la metformine, la baisse moyenne de l'A1c comparée au taux de départ, était de 1,1 % et la perte de poids de 4,5 kg.

- Parmi les 35 patients avec 10 microgrammes associés à un sulfamide hypoglycémiant, la baisse moyenne de l'A1c comparée au taux de départ était de 1,4 % et la perte de poids d'environ 2,9 kg.

- Parmi les 77 patients qui ont terminé les 52 semaines avec 10 microgrammes d'exenatide associés à un traitement metformine plus sulfamide hypoglycémiant, la baisse moyenne de l'A1c comparée au taux de départ, était de 1,0 % et la perte de poids de 3,3 kg.

Résultats de l'étude séparée de l'EASD - Amélioration de la fonction de la cellule bêta

Dans une étude clinique croisée séparée qui analysait la fonction des cellules bêta, la réponse de la cellule bêta à une infusion de glucose par intraveineuse fut mesurée chez 25 sujets (12 participants en bonne santé et 13 sujets atteints de diabète de type 2) suite à un traitement d'exenatide ou de placebo. Les chercheurs ont évalué la fonction de la cellule bêta en mesurant les concentrations de glucose, d'insuline et de peptide C dans le sang (un indicateur de production d'insuline) à intervalle spécifique suite à une infusion de glucose, réaction typique des patients de type 2. Suite au traitement avec l'exenatide et ayant reçu la même dose de glucose par intraveineuse, ces mêmes patients montraient une réponse des cellules bêta équivalente, voire meilleure que celle des sujets sains de même corpulence.

<< Le diabète de type 2 est causé par le non fonctionnement progressif et inévitable des cellules productrices d'insuline du pancréas connues sous le nom de cellules bêta. Les cellules bêta s'arrêtent de fonctionner progressivement malgré le régime, l'exercice et les thérapies disponibles actuellement >> déclare le Docteur Michael Nauck, Chef du Centre diabétique, Bad Lauterberg, Allemagne. << Cette restitution de la première phase d'insulinosécrétion par les cellules bêta est un développement qui pourrait s'avérer important dans le traitement du diabète de type 2 >>.

A propos d'exenatide

L'exenatide est le premier d'une nouvelle génération de médicaments appelée mimétique incrétine en cours d'analyse pour le traitement du diabète de type 2, et montre de nombreux effets semblables à ceux de l'hormone incrétine humaine GLP-1. GLP-1 a de multiples effets sur l'estomac, le foie, le pancréas et le cerveau qui travaillent de concert pour améliorer la glycémie(1). L'exenatide a été soumis à l'administration américaine Food and Drug Administration pour les personnes atteintes de diabète de type 2 dans l'incapacité de contrôler leur glycémie avec les traitements par voie orale classiques.

A propos du diabète

On estime que le diabète touche 194 millions d'adultes dans le monde(2) et plus de 32 millions d'adultes en Europe.(3) Environ 90 à 95 % de ceux qui en sont atteints souffrent du diabète de type 2, dans lequel le corps ne produit pas assez d'insuline et les cellules de l'organisme ne réagissent pas normalement à l'insuline. Selon une enquête sur la nutrition et la santé publique du Centre de contrôle et de la prévention des maladies des Etats-Unis, environ 60 % des patients diabétiques n'atteignent pas les taux de l'A1c cibles au moyen de leur régime de traitement actuel. L'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study- Enquête sur le diabète au Royaume Uni) a montré qu'avec chaque pourcent de réduction du taux de l'A1c, le taux de complications dues au diabète diminue de 12 %, le risque de complications micro-vasculaires (vue, reins et maladies touchant les nerfs) diminue de 25 % et le risque d'attaques cardiaques baisse de 16 %.

A propos de Lilly, leader dans la recherche sur le traitement du diabète

Grâce à un engagement de longue date dans la recherche de thérapies contre le diabète, Lilly offre aux patients des traitements innovants leur permettant de vivre en meilleure santé, plus intensément et d'augmenter leur espérance de vie. Depuis 1923, Lilly a oeuvré en tant que leader du secteur de l'industrie avec des thérapies pionnières, apportant ainsi son soutien aux professionnels de la santé pour améliorer la vie des patients diabétiques. Lilly poursuit aujourd'hui ses recherches vers d'autres produits innovants afin de répondre aux besoins des patients encore sans réponse.

Lilly, société chef de file à l'affût d'innovations, développe un portefeuille grandissant de produits pharmaceutiques haut de gamme grâce à la mise en pratique des résultats des travaux de recherche de pointe réalisés au sein de ses laboratoires internationaux et grâce à une collaboration avec des organismes scientifiques de renom. Lilly, dont le siège social est établi à Indianapolis, en Indiana, répond, grâce à ses médicaments et ses connaissances, à certains des besoins médicaux les plus urgents dans le monde entier.

A propos d'Amylin

Amylin Pharmaceuticals s'engage dans l'amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de diabète et d'autres troubles du métabolisme par la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants et rentables.

Ce communiqué de presse contient des énoncés prospectifs qui impliquent certains risques et incertitudes. Les résultats réels peuvent différer sensiblement des résultats exposés dans ce communiqué en raison de divers facteurs, y compris le fait que les résultats de l'étude clinique ne soient pas reproduits ou confirmés, que la demande de nouveaux médicaments pour exenatide ne soit pas enregistrée dans un délai opportun, que le risque de l'exenatide ne reçoive pas les homologations réglementaires ou que ces homologations soient retardées ou limitées, ou le risque que exenatide ne réussisse pas commercialement. Ces risques ainsi que les risques et les incertitudes supplémentaires sont décrits plus en détail dans les documents soumis récemment à la Commission des opérations de bourse par Lilly et Amylin tels que leurs rapports annuels sur formulaire S-3 d'Amylin enregistré récemment. .

REFERENCES

(1) Kolterman, O, Buse J, Fineman M, Gaines E, Heintz S, Bicsak T, Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, Baron A. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting glucose in subjects with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003; 88(7):3082-3089

(2) The International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Disponible sous: http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=3B96906B-C026-2FD3-87B73F80BC22682A. Accès le 6 aôut 2003.

(3) The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas. Disponible sous: http://www.idf.org/e-atlas/home/index.cfm?node=84.

Se référer à: Scott MacGregor (Lilly) - +1-(317)-985-2454 (mobile); +1-(317)-651-1494 (office)

Eric Shearin (Amylin) +1-(858)-552-2200