Mise En Évidence d'une Amélioration des Facteurs de Risque Cardiovasculaire Sous Rimonabant Lors d'une Étude Sur Deux Ans

ANVERS, Belgique, March 8 /PRNewswire/ --

- Les résultats de RIO-Europe démontrent que l'amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire observée à un an persiste à deux ans

Pr Luc Van Gaal Investigateur principal RIO Europe Porte-parole du Comité directeur de RIO Communiqué

Les données d'une étude de phase III, d'une durée de deux ans, réalisée chez 1507 patients traités par le rimonabant, premier agent d'une nouvelle classe thérapeutique, les bloqueurs sélectifs des récepteurs CB1, montrent que l'amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire observée sous rimonabant à la dose de 20 mg/jour à la fin de la première année de traitement est maintenue au cours de la deuxième année. L'étude a également mis en évidence le profil de tolérance et de sécurité d'emploi du rimonabant comparativement au placebo.

Les résultats à deux ans de l'essai RIO-Europe ont été présentés aujourd'hui à l'occasion des journées scientifiques de l'American College of Cardiology à Orlando en Floride par le professeur Luc Van Gaal, professeur de diabétologie, métabolisme et nutrition clinique à l'hôpital universitaire d'Anvers, Belgique, et investigateur principal de l'étude. Les résultats à un an de l'essai RIO-Europe avaient fait l'objet d'une communication lors du congrès de la Société européenne de cardiologie en août 2004.

Les résultats à deux ans de l'essai RIO-Europe sont cohérents avec ceux de RIO-North America, autre étude d'une durée de deux ans réalisée dans le cadre du programme de phase III sur le rimonabant, dont les conclusions ont été annoncées lors des journées scientifiques de l'American Heart Association en novembre 2004. << Les données de RIO-Europe ont montré qu'outre le fait qu'il permettait de maintenir la perte de poids, un traitement de deux ans par le rimonabant à raison de 20 mg/jour, comparativement au placebo, réduisait le périmètre abdominal, améliorait le profil métabolique et diminuait le nombre de patients répondant aux critères NCEP (National Cholesterol Education Program) qui définissent le syndrome métabolique, diminuant ainsi les facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients étudiés,>> a déclaré le professeur Van Gaal.

Objectifs et schéma expérimental de l'essai RIO-Europe

L'essai RIO-Europe fait partie des quatre études de phase III constituant le programme RIO, qui évalue l'efficacité et la tolérance du rimonabant dans la réduction du poids et l'amélioration des facteurs de risque métaboliques chez plus de 6600 patients en surpoids ou obèses à travers le monde.

L'essai RIO-Europe est une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo, comparant deux posologies à doses fixes du rimonabant (5 mg et 20 mg une fois par jour) à un placebo sur une durée de deux ans. L'étude a porté sur 1507 patients inclus dans 40 centres en Europe et dans 20 centres aux États-Unis. Les objectifs de l'essai étaient d'évaluer les effets du rimonabant sur la perte de poids à un an et de déterminer la capacité du rimonabant à maintenir la perte de poids durant la deuxième année de traitement. L'essai étudiait également l'amélioration du périmètre abdominal et des facteurs de risque métaboliques (dyslipidémie, métabolisme glucidique et syndrome métabolique) et évaluait le profil de tolérance du rimonabant sur une période de deux ans.

Après une période de sélection de deux semaines, un régime hypocalorique (visant à réduire l'apport calorique quotidien de 600 kcal par rapport aux besoins énergétiques du patient) et un placebo étaient prescrits à tous les patients qui entraient alors dans une période de pré-inclusion en simple aveugle de quatre semaines. Les patients étaient ensuite randomisés selon trois groupes, rimonabant 20 mg, rimonabant 5 mg ou placebo, et ce pendant 104 semaines et en double aveugle. La répartition entre les groupes était de 2 patients pour chacune des doses de rimonabant et de 1 patient pour le placebo.

Données de l'essai RIO Europe

Les données présentées aujourd'hui démontrent les bénéfices à deux ans du traitement par le rimonabant 20 mg/jour versus placebo dans la population étudiée. Parmi les patients ayant terminé l'essai, ceux traités à la dose de 20 mg/jour ont vu leur périmètre abdominal réduit de 7,5 cm contre 3,4 cm pour les patients sous placebo (p < 0,001). Chez l'ensemble des patients randomisés dans l'essai, ceux ayant reçu le rimonabant 20 mg/jour ont présenté une réduction du périmètre abdominal de 5,7 cm contre 1,8 cm pour les patients sous placebo (p < 0,001). Parmi les patients ayant terminé l'essai, 59,7 % des patients traités par le rimonabant 20 mg/jour ont perdu plus de 5 % de leur poids initial contre 23,4 % pour les patients du groupe placebo (p < 0,001). De tous les patients ayant été inclus dans l'essai, 44,4 % des patients ayant reçu le rimonabant 20 mg/jour ont perdu plus de 5 % de leur poids initial contre 15,6 % pour les patients du groupe placebo (p < 0,001). Parmi les patients ayant terminé l'essai, 32,1 % des patients traités par le rimonabant 20 mg/jour ont perdu plus de 10 % de leur poids corporel initial contre 10,9 % pour les patients du groupe placebo (p < 0,001). De tous les patients ayant été inclus dans l'essai, 22 % des patients ayant reçu le rimonabant 20 mg/jour ont perdu plus de 10 % de leur poids corporel initial contre 6,3 % pour les patients du groupe placebo (p < 0,001).

Une amélioration significative des paramètres métaboliques (HDL cholestérol, triglycérides) a été observée chez les patients traités par le rimonabant 20 mg/jour et ce, tout au long des deux années qu'a duré l'essai. Chez les patients ayant terminé l'essai, il a été observé une augmentation du taux de HDL cholestérol de 28,2 % dans le groupe rimonabant 20 mg/jour contre 16,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Parmi les patients ayant été inclus dans l'essai, le taux de HDL cholestérol était augmenté de 22,6 % dans le groupe rimonabant 20 mg/jour contre 12,6 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Parmi les patients ayant terminé l'essai, il a été relevé une diminution de 8,8 % des taux de triglycérides chez les patients traités par le rimonabant 20 mg/jour tout au long de la période de deux ans alors qu'il était noté une augmentation de 6,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Parmi tous les patients ayant été inclus dans l'essai, les taux de triglycérides étaient abaissés de 4,1 % dans le groupe rimonabant 20 mg/jour tandis qu'une augmentation de 10 % était observée dans le groupe placebo (p < 0,001). Une analyse statistique de ces données indique qu'environ la moitié des améliorations constatées sous rimonabant 20 mg/jour pour le HDL cholestérol et les triglycérides était indépendante de la perte de poids obtenue dans ce groupe.

Bien qu'aucun patient diabétique n'ait été inclus dans l'essai, les patients sous rimonabant 20 mg/jour ont amélioré leur sensibilité à l'insuline, appréciée selon le modèle HOMA (Homeostasis Model Assessment), comparativement aux patients sous placebo (p < 0,001). Il est à noter que le nombre de patients ayant terminé l'essai et répondant aux critères diagnostiques du syndrome métabolique a été réduit d'environ 50 % dans le groupe traité par le rimonabant 20 mg/jour versus 20 % environ dans le groupe placebo (p < 0,001). Le syndrome métabolique désigne un ensemble d'anomalies métaboliques augmentant le risque de développer un diabète ou un événement cardiovasculaire (infarctus ou accident vasculaire cérébral).[1]

Tolérance du rimonabant

Cette étude menée sur deux ans a évalué la tolérance et la sécurité d'emploi du rimonabant à la dose de 20 mg versus placebo. Les effets secondaires ont été généralement légers et transitoires et sont survenus essentiellement au cours de la première année. Les effets secondaires les plus fréquents étaient des nausées (13,7 % à la dose de 20 mg/jour, 6 % à la dose de 5 mg/jour, 5,2 % sous placebo), des étourdissements (9,3 % à la dose de 20 mg/jour, 8,1 % à la dose de 5 mg/jour, 5,2 % sous placebo), des diarrhées (8,2 % à la dose de 20 mg/jour, 7,3 % à la dose de 5 mg/jour, 4,6 % sous placebo) et des vomissements (5,2 % à la dose de 20 mg/jour, 2,5 % à la dose de 5 mg/jour, 1,6 % sous placebo). Le taux global de sorties d'essai pour événement indésirable au cours des deux ans de l'essai a été respectivement de 13,1 %, 10,9 % et 18,9 % dans les groupes sous placebo, rimonabant 5 mg/jour et rimonabant 20 mg/jour. Cette étude et les deux études précédentes (RIO-Lipids à 1 an et RIO-North America à 2 ans) confirment que le rimonabant est bien toléré sur le plan cardiovasculaire, aucune modification significative de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque n'étant observée.[2]

Adiposité abdominale

L'obésité constitue un fléau majeur en termes de santé publique et un facteur de risque essentiel dans la survenue des maladies cardiovasculaires, cause principale de mortalité à travers le monde.[3] L'obésité est habituellement définie par l'indice de masse corporelle (IMC) ; toutefois, des données récentes ont révélé que l'obésité abdominale était plus à même de prédire l'infarctus du myocarde que le poids corporel ou l'IMC.3 Il est possible d'apprécier l'obésité abdominale simplement en mesurant le périmètre abdominal[4], indicateur de l'adiposité abdominale, à savoir les graisses situées profondément dans l'abdomen[5]. C'est cette graisse intra-abdominale qui représente l'un des éléments majeurs contribuant à la survenue de facteurs de risque cardiovasculaire comme la dyslipidémie, l'insulinorésistance et le syndrome métabolique et qui peut engendrer l'apparition d'un diabète ou d'une maladie cardiovasculaire (infarctus du myocarde ou IDM, accident vasculaire cérébral ou AVC).5 Chez environ 46 % des Américains d'âge adulte, le périmètre abdominal dépasse le seuil de risque (102 cm pour les hommes et 88 cm pour les femmes).[6] Aux États-Unis, la prévalence de l'obésité abdominale a triplé au cours des 40 dernières années.[7]

Le rimonabant et le système endocannabinoïde (système EC)

Le système EC est un système physiologique jouant un rôle clé dans la régulation centrale et périphérique de l'équilibre énergétique, du stockage des graisses ainsi que des métabolismes glucidique et lipidique.[8] Les récepteurs CB1 sont présents dans le cerveau comme dans les tissus périphériques tels les adipocytes (cellules adipeuses) qui sont impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique.[9] Le système représente donc une cible prometteuse chez les patients à risque cardiovasculaire.9 Le rimonabant est le premier agent d'une nouvelle classe thérapeutique, les bloqueurs sélectifs des récepteurs CB1. En bloquant sélectivement les récepteurs CB1 tant au niveau central que périphérique, le rimonabant rétablit le système EC.9 Les résultats des essais cliniques montrent que le rimonabant réduit les facteurs de risque cardiovasculaire en diminuant la graisse intra-abdominale et en améliorant les paramètres métaboliques au-delà de l'effet attendu d'une simple réduction du poids corporel.

Contact presse au congrès de l'American College of Cardiology: +44-777-1757695

Bibliographie [1] Grundy SM, et al. Definition of the Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung and Blood Institute / American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004, 433-436. [2] Rimonabant in Obesity, North American Data. Rimonabant in the Reduction of Major Cardiovascular Risk Factors Data, presented at AHA, 2004; Rimonabant in Obesity, Lipids Data. Rimonabant in the Reduction of Major Cardiovascular Risk Factors Data, presented at ACC, 2004. [3] Yusuf et al, Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet, Volume 364 Number 9438, September 11-17, 2004. [4] Despres JP. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ. 2001;322;716-720. [5] Sharma AM, Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. International Journal of Obesity, Volume 26, Suppl.24, S5-S7. [6] Ford ES, Mokdad AH, Giles WH Trends in waist circumference among U.S. adults. Obes Res. 2003; 11:1223-1231. [7] Okosun IS, Chandra KM, Boev A, et al. Abdominal adiposity in U.S. adults: prevalence and trends, 1960-2000. Prev Med. 2004;39:197-206. [8] Pagotto U. The endocannabinoid system: a new player in reinforcement and energy control functions. Poster presented at the Metabolic Syndrome,Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Conference, Marrakech, 19 - 23 May 2004. [9] Horvath TL. Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J Clin Invest. 2003;112:323-326.